NAD+ ist ein Coenzym, das in allen lebenden Zellen vorkommt und für die grundlegenden Funktionen des Körpers notwendig ist. Der NAD+-Spiegel nimmt mit zunehmendem Alter ab, was vermutlich zum Alterungsprozess beiträgt.

Nicotinamidadenindinukleotid (NAD+/NADH)

NAD wurde erstmals bei der Hefegärung entdeckt. Seit seiner Entdeckung hat man herausgefunden, dass NAD (Nicotinamidadenindinukleotid) ein wichtiger Cofaktor ist, der an praktisch allen zellulären Reaktionen beteiligt ist. Dazu gehören DNA-Reparatur, Funktion des Immunsystems, ATP-Produktion und Funktion der circadianen Uhr. NAD+ fördert die Energieproduktion und ermöglicht es den Zellen, richtig zu arbeiten. Eine Dysregulierung des NAD+-Spiegels wird mit Stoffwechselerkrankungen und altersbedingten Krankheiten in Verbindung gebracht, darunter Neurodegeneration, gestörte Immunreaktionen und Krebs . 

NAD hat zwei Formen – NAD+ und NADH, die beide Elektronentransferreaktionen steuern :

• NAD+ ist ein Oxidationsmittel, das Elektronen von anderen Molekülen aufnimmt und dadurch reduziert wird
• NADH ist ein Reduktionsmittel, das aus reduziertem NAD+ entsteht und dann verwendet wird, um Elektronen an andere Moleküle abzugeben und so wieder zu NAD+ zu werden.
• Elektronen von NADH können Energie speichern, die in den Mitochondrien während eines Prozesses namens oxidative Phosphorylierung in ATP umgewandelt wird ( weitere Informationen finden Sie im Kapitel „Übungen“ des Biohacker-Handbuchs ).

Bild : Aufrechterhaltung des mitochondrialen NAD-Pools.

Quelle : Stein, L. & Imai, S. (2012). Die dynamische Regulierung des NAD-Stoffwechsels in Mitochondrien. Trends in Endocrinology and Metabolism 23 (9): 420–428.

Einführung in NAD+

Im Idealfall befindet sich NAD+ in einem homöostatischen Status der Biosynthese, des Verbrauchs, des Recyclings und des Abbaus auf zellulärer und systemischer Ebene. Menschliche Zellen können NAD+ neu aus Tryptophan über den Kynurenin-Weg oder aus Nicotinsäure (NA) über den Preiss-Handler-Weg synthetisieren. Der Großteil von NAD+ wird jedoch im Salvage-Weg aus Nicotinamid (NAM), NA, Nicotinamid-Ribosid (NR) und Nicotinamid-Mononukleotid (NMN) recycelt, um die zellulären NAD+-Werte aufrechtzuerhalten. NAD+ kann in verschiedenen Stoffwechselprozessen, einschließlich Glykolyse, Fettsäureoxidation und Krebs-Zyklus, zu NADH reduziert werden.

Bild : Übersicht über den NAD+-Stoffwechsel und seine physiologische Funktion.

Quelle : Xie, N. et al. (2020). NAD+-Stoffwechsel: pathophysiologische Mechanismen und therapeutisches Potenzial. Signal Transduction and Targeted Therapy 5 (1): 1–37.

Als wichtiges Cosubstrat für verschiedene grundlegende Makromoleküle kann NAD+ durch NAD+ verbrauchende Enzyme gespalten werden. Dazu gehören PARPs, Sirtuine, CD38 und SARM1, um NAM und ADP-Ribose zu erzeugen (siehe Abbildung). Unter normalen homöostatischen Bedingungen wird CD38 in geringen Mengen exprimiert, während die steigende Expression von CD38 mit zunehmendem Alter eine wichtige Rolle bei der altersbedingten NAD+-Reduktion spielt . Diese Annahme wird durch die Beobachtung bestätigt, dass die Hemmung von PARP1 und CD38 die gesamte NAD+-Verfügbarkeit effektiv erhöht, was zur Aktivierung von SIRT1 führt . 

Neueren wissenschaftlichen Erkenntnissen zufolge wird ein Rückgang des NAD+-Spiegels mit dem Altern in Verbindung gebracht. Nach dem 60. Lebensjahr sinkt der NAD+-Spiegel häufig auf weniger als die Hälfte des Wertes in den Zwanzigern . Die große Frage ist, warum der NAD+-Spiegel überhaupt sinkt. Hierzu gibt es mehrere Theorien, aber die neueste und am meisten unterstützte Theorie besagt, dass der NAD+-Spiegel mit dem Alter sinkt, weil er durch die Überaktivität des NAD-verbrauchenden Enzyms CD38 zerstört wird . Ein niedriger NAD+-Spiegel hemmt bekanntermaßen auch das Immunsystem und die natürlichen Abwehrmechanismen des Körpers .

CD38, auch bekannt als zyklische ADP-Ribosehydrolase, ist ein Glykoprotein, das auf der Oberfläche vieler Immunzellen (insbesondere weißer Blutkörperchen) vorkommt, darunter B-Lymphozyten, natürliche Killerzellen, CD4⁺ und CD8. Normalerweise führt eine stärkere Entzündung zu einer höheren CD38-Expression, die dann NAD+ verbraucht. Daher ist die Kontrolle leichter Entzündungen und Entzündungen im Allgemeinen der beste Weg, den altersbedingten NAD+-Verlust zu minimieren .

Bild : Rolle von CD38 im NAD+-Stoffwechsel.

Quelle : Hogan, K. & Chini, C. & Chini, E. (2019). Das vielseitige Ektoenzym CD38: Rolle bei Immunmodulation, Krebs, Alterung und Stoffwechselerkrankungen. Frontiers in Immunology 10: 1187.

NAD+ lindert oxidative Schäden durch virale und bakterielle Infektionen

Virusinfektionen und Infektionen im Allgemeinen verursachen oxidativen Stress in Wirtszellen (z. B. menschlichen Zellen). Daher wird oxidativer Stress als pathogener Faktor bei Virusinfektionen angesehen. Die durch eine Virusinfektion erhöhten zellulären reaktiven Sauerstoffspezies verursachen beispielsweise DNA-Schäden, Genmutationen, Zelltod, virale DNA-Integration und Tumorbildung. Um die durch oxidativen Stress verursachten DNA-Schäden zu reparieren, wird eine große Menge NAD+ benötigt und von erhöhten PARPs als Reaktion auf die Virusinfektion verbraucht. 

Sirtuine sind eine weitere Klasse von NAD+ verbrauchenden Enzymen, die über breitgefächerte antivirale Eigenschaften gegen verschiedene Viren (einschließlich HIV-1, HCMB, H1N1 und HCV) verfügen. CD38 ist das dritte NAD+ verbrauchende Enzym, das als Reaktion auf mehrere Virusinfektionen überexprimiert wird. Ein Mangel an CD38 führt zu einer erhöhten Anfälligkeit für mehrere Krankheitserreger.

Bakterielle Infektionen induzieren außerdem eine schnelle Produktion intrazellulärer reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) entweder durch NADPH-Oxidasen (NOX) oder Mitochondrien, die für Makrophagen unerlässlich sind, um Bakterien zu beseitigen. NAD+/NADH übt die bakterizide Aktivität aus, indem es die ROS-Erzeugung, die entzündungsfördernde Reaktion und die infektionshemmende Autophagie fördert. Dieser nützliche und natürliche Stoffwechselprozess benötigt einen gut funktionierenden NAD+-Stoffwechsel und optimale NAD+-Werte, um richtig zu funktionieren. Die Beseitigung der ROS führt zu einer mangelhaften bakteriziden (bakterientötenden) Aktivität, wodurch Bakterien überleben und verschiedene Gewebestellen wiederholt besiedeln können . 

Aus diesem Grund ist die ständige Einnahme zu vieler Antioxidantien nicht vorteilhaft für das Immunsystem. Der Schlüssel für eine optimale Homöostase ist ein Gleichgewicht zwischen oxidativem Stress und antioxidativer Kapazität.

Neuere Erkenntnisse stützen die Hypothese, dass CD38 und Produkte, die durch die CD38/NAD+-Achse kontrolliert werden, eine bedeutende Rolle bei der Pathogenese einer SARS-CoV-2-Infektion spielen könnten . Eine Überexpression von CD38 bei COVID-19 führt hauptsächlich durch NAD+-Mangel zum Zelltod . Die orale Gabe von NAD+-Vorläufern (NR, NAM und NMN) scheint der wirksamste Ansatz zur Wiederauffüllung des NAD+-Spiegels zu sein (siehe weiter unten). Von diesen NAD+-Vorläufern hat NR (ergänzt mit 1 Gramm pro Tag) entzündungshemmende Wirkungen bei verschiedenen Krankheitszuständen. Aktuelle wissenschaftliche Erkenntnisse scheinen zu bestätigen, dass Schlüsselereignisse der Biosynthese und des Verbrauchs von NAD+ eine bedeutende Rolle bei der antiviralen Immunantwort spielen . Eine Erhöhung des NAD+-Spiegels durch Modulation der Biosynthesewege oder durch Verringerung des NAD+-Verbrauchs kann zur Kontrolle der Hyperimmunreaktion auf eine SARS-CoV-2-Infektion beitragen.

Bild : NAD+-Mangel bei altersbedingten Funktionsstörungen und Krebs.

Quelle : Xie, N. et al. (2020). NAD+-Stoffwechsel: pathophysiologische Mechanismen und therapeutisches Potenzial. Signal Transduction and Targeted Therapy 5 (1): 1–37.

Lebensstilfaktoren, die den NAD+-Spiegel senken:

• Nichtübereinstimmung des zirkadianen Rhythmus
• Chronische Entzündungen und oxidativer Stress
• Ständiger Kalorienüberschuss (ständig zu viel essen) – höherer NADH-Spiegel, niedrigerer NAD+-Spiegel
• Erhöhter Blutzucker- und Insulinspiegel
• Chronischer Alkoholkonsum

Mögliche Folgen eines NAD+-Mangels:

• Beeinträchtigte Funktion des Immunsystems
• Beschleunigte Alterung
• Mitochondriale Dysfunktion
• Gestörte circadiane Uhren (mit dem Alter)
• Erhöhte Karzinogenese und Krebsrisiko
• Erhöhtes Risiko für Insulinresistenz und die Entwicklung von Diabetes
• Erhöhtes Risiko für Fettleibigkeit
• Erhöhtes Risiko für nichtalkoholische Fettlebererkrankung
• Erhöhtes Risiko für neurodegenerative Erkrankungen
• Erhöhtes Risiko für Herz- und Nierenversagen

Beste Möglichkeiten zur Erhöhung des NAD+-Spiegels im Körper:

Im Allgemeinen liegen die intrazellulären NAD+-Werte je nach Zelltyp oder Gewebe zwischen 0,2 und 0,5 mM. Die Konzentration und Verteilung von NAD+ kann jedoch als Reaktion auf verschiedene physiologische Reize und zellulären Stress schwanken.

• Üben Sie regelmäßiges (intermittierendes) Fasten und Kalorienrestriktion (lesen Sie hier mehr)
• Aktivieren Sie die Ketogenese im Körper und halten Sie regelmäßige Glukoserestriktionsperioden ein
• Treiben Sie regelmäßig Sport
• Wärmeveränderung üben ( hier mehr dazu lesen)
• Zu den besten Nahrungsquellen für NAD+-Vorläufer zählen:
• Rohe und fermentierte Milchprodukte (hoher NR-Gehalt)
• Fetter Fisch wie Lachs, Sardinen, Forelle und Makrele (reich an Niacin)
• Rentier-, Rinder- und Hühnerleber (reich an Niacin)
• Schweinefleisch und Pute (reich an Tryptophan und Niacin)
• Rindfleisch (reich an Niacin)
• Ergänzung mit NAD+-Vorläufern
• Nicotinamid-Ribosid (NR): optimale Dosis 300 mg pro Tag
• Nicotinamidmononukleotid (NMN): optimale Dosis 250–500 mg pro Tag
• Die liposomale Dosis ist etwa 10x kleiner
• Verwendung mit Trimethylglycin (TMG) für einen optimalen Methylierungsprozess
• Niacinamid (NAM): optimale Dosis 250–500 mg pro Tag
• Nicotinsäure (NA): optimale Dosis 250–500 mg pro Tag

Es gibt keine Langzeitdaten zur Sicherheit einer kontinuierlichen Supplementierung mit NAD+-Vorläufern, insbesondere NR und NMN. Zu hohe NAD+-Werte können auch Störungen der NAD+/NADH-Homöostase verursachen. Dazu gehören zirkadiane Rhythmus-Fehlanpassungen und, basierend auf Studien an Mäusen , Schlafzyklusstörungen sowie gestörte Hunger- und Appetitmuster . Aus diesem Grund kann es ideal sein, NAD+-Vorläufer morgens einzunehmen.

Empfohlene Nahrungsergänzungsmittel:

Liposomales NMN von Purovitalis

Physiologische Vorteile eines hohen NAD+-Gehalts im Körper:

• Optimale Mitochondrienfunktion
• Entscheidendes biochemisches Element bei der Energieproduktion und Muskelfunktion
• Ein ausreichender NAD+-Gehalt im Körper beugt Muskelschwund, Müdigkeit und Erschöpfung vor.
• Optimale Gehirnfunktion und Vorbeugung von Neurodegeneration
• Optimaler Schlaf-Wach-Rhythmus und Aufrechterhaltung des natürlichen zirkadianen Rhythmus
• Schutz vor oxidativem Stress und Entzündungen
• Zellüberleben und Sauerstoffproduktion
• Verlangsamte Alterung und längere Lebens- und Gesundheitsspanne durch Mitophagie und DNA-Reparatur (basierend auf Studien an Mäusen)
• Verringertes Risiko einer Herzerkrankung durch Umkehrung der altersbedingten arteriellen Funktionsstörung und Verbesserung der allgemeinen Herzgesundheit (basierend auf Studien an Mäusen)
• Verlangsamte Hautalterung

///

Wie unterstützen Sie den NAD+-Spiegel im Körper? Erzählen Sie es uns in den Kommentaren!

Dies ist ein Auszug aus der bevorstehenden umfangreichen Fortsetzung von Biohacker's Handbook -> dem Resilient Being Book. Sie können das Buch jetzt vorbestellen und erhalten außerdem eine Handvoll Vorteile!