Rivitalizzare le cellule: I 3 migliori senolitici naturali per sconfiggere l'età

Imparate a conoscere l'integrazione essenziale con la nostra guida sui tre principali senolitici naturali che possono ringiovanire le cellule e migliorare la salute. Con l'avanzare dell'età, la senescenza cellulare - in cui le cellule smettono di dividersi e si accumulano nel nostro corpo - può portare a varie malattie legate all'età. Tuttavia, sono stati identificati alcuni composti naturali come potenti senolitici in grado di eliminare selettivamente queste cellule invecchiate. Questo articolo approfondisce la scienza che sta alla base di queste straordinarie sostanze e spiega come incorporarle nella routine quotidiana per ottenere benefici per la salute che sfidano l'età.

Introduzione

L'invecchiamento è un complesso processo biologico caratterizzato da un graduale declino delle funzioni fisiologiche e da una maggiore suscettibilità alle malattie. Sebbene l'invecchiamento sia stato a lungo considerato come un aspetto inevitabile della vita, i recenti progressi in materia di biogerontologia hanno scoperto i meccanismi cellulari e molecolari che ne sono alla base. Tra questi meccanismi, la senescenza cellulare è emersa come uno dei principali responsabili delle patologie legate all'età. Si tratta di un arresto irreversibile della crescita innescato da vari fattori di stress.(1) 

Poiché il numero di cellule senescenti aumenta con l'invecchiamento, è stato presupposto che la senescenza contribuisca all'invecchiamento. La senescenza è necessaria per prevenire la distribuzione e la proliferazione di cellule danneggiate, innescando una risposta del sistema immunitario. Questo checkpoint cellulare richiede un efficiente sistema di sostituzione cellulare che prevede sia l'eliminazione delle cellule senescenti sia la mobilitazione di cellule progenitrici per ripristinare il numero ottimale di cellule.(2)

Il danno al DNA nucleare è spesso indicato come una causa comunemente alla base della senescenza, principalmente sotto forma di rotture del doppio filamento di DNA (DSB) che attivano la via di risposta al danno al DNA (DDR). L'attivazione prolungata della DDR attiva la senescenza. Uno o pochi telomeri (estremità dei cromosomi) con segnalazione DDR sono sufficienti per innescare la senescenza replicativa delle cellule. Anche l'attivazione degli oncogeni è un forte fattore di attivazione della senescenza.(3)

Le cellule senescenti esprimono alterazioni sostanziali nel loro secretoma, che è particolarmente arricchito in citochine proinfiammatorie e metalloproteinasi di matrice. Per questo motivo si parla di fenotipo secretorio associato alla senescenza (SASP).. Le cellule senescenti presentano distinti cambiamenti fenotipici, come una morfologia appiattita, un'alterata espressione genica e un'alterazione dell'espressione genica. e secrezione di molecole proinfiammatorie. Sebbene la senescenza serva inizialmente come meccanismo di soppressione dei tumori, arrestando la proliferazione delle cellule danneggiate, l'accumulo di cellule senescenti nel tempo contribuisce alla disfunzione dei tessuti e promuove le malattie legate all'invecchiamento. (4)

 

Immagine: Driver e fenotipi della senescenza.

Fonte: Di Micco, R., Krizhanovsky, V., Baker, D., & d'Adda di Fagagna, F. (2021). Senescenza cellulare nell'invecchiamento: dai meccanismi alle opportunità terapeutiche. Nature Reviews Biologia cellulare molecolare 22 (2): 75–95.

Visti gli effetti dannosi delle cellule senescenti sull'omeostasi dei tessuti e sulla durata della salute, il bersaglio di queste cellule è emerso come una promettente strategia terapeutica. I senolitici sono composti progettati per indurre l'apoptosi nelle cellule senescenti risparmiando selettivamente le cellule sane. Essi hanno il potenziale per alleviare l'infiammazione, migliorare la rigenerazione dei tessuti e ritardare l'insorgenza di patologie legate all'età.(5) 

Composti senolitici

Numerosi composti naturali e sintetici sono stati identificati come potenziali senoliticiLa quercetina (un composto naturale) e il dasatinib (un farmaco sintetico) rappresentano i primi candidati di questa classe. Oltre alla quercetina e al dasatinib, diversi altri composti, tra cui fisetina, navitoclax e ABT-263, hanno mostrato promettenti proprietà senolitiche in modelli preclinici. Questo articolo illustra i 3 principali potenziali e promettenti senolitici naturali oggi disponibili. 

Fisetina

La fisetina è un flavonolo bioattivo (un polifenolo) studiato in modo considerevole per il suo potenziale di promozione della salute e della longevità, soprattutto attenuando la senescenza cellulare. Si trova principalmente nelle fragole, nelle mele, nei cachi, nelle cipolle, nell'uva e in piccole quantità nel cetriolo (vedi immagine). La fisetina possiede una serie di attività biologiche attribuibili alla sua struttura molecolare unica (una struttura planare e diversi anelli di carbonio).(6-7)  

L'esplorazione iniziale delle proprietà della fisetina rivela la sua potente capacità antiossidante, che deriva dalla sua capacità di eliminare le specie reattive dell'ossigeno (ROS). Pertanto, svolge un ruolo cruciale nella difesa cellulare dallo stress ossidativo.(8) 

Immagine: Fonti alimentari di fisetina. 

Fonte: Khan, N. & Syed, D. & Ahmad, N. & Mukhtar, H. (2013). Fisetina: un antiossidante alimentare per la promozione della salute. Antiossidanti e segnalazione redox 19 (2): 151–162.

L'attività senolitica della fisetina costituisce un obiettivo primario nella ricerca sulla longevità. La senescenza cellulare è uno stato in cui le cellule cessano di proliferare e si accumulano nel corso del tempo - è coinvolta in varie malattie legate all'età (vedi sopra per maggiori dettagli). È stato riscontrato che la fisetina induce l'apoptosi in queste cellule senescenti in modo selettivo. Si ipotizza che questa eliminazione selettiva possa alleviare i fenotipi associati alla senescenza, contribuendo così a ritardare o prevenire le patologie legate all'età. Rispetto a un altro possibile composto senolitico, la fisetina è circa due volte più potente della quercetina (vedi più avanti nell'articolo).(9-10)

L'attività pro-ossidante dei flavonoidi (come la fisetina) è una considerazione importante nello screening dei senolitici. Le cellule senescenti accumulano alti livelli di rame e ferro. Il meccanismo selettivo della quercetina o della fisetina è associato esplicitamente al danno ossidativo promosso dal rame e dal ferro nelle cellule senescenti, uccidendo così le cellule resistenti all'apoptosi.(11)

La fisetina agisce anche su vie di segnalazione cellulare cruciali che sono parte integrante del processo di invecchiamento. Modula la funzione delle sirtuine (in particolare SIRT1), di mTOR (inibizione) e di JAK-STAT/NF-κB, che sono cruciali nella regolazione della sopravvivenza cellulare, dell'apoptosi e dell'autofagia. Modulando queste vie, la fisetina può teoricamente migliorare la funzione cellulare, ridurre l'infiammazione e mantenere l'omeostasi dei tessuti.(12-14)

È stato dimostrato che la fisetina ha anche proprietà neuroprotettive. Attenua i danni neuronali e migliora le funzioni cognitive, soprattutto grazie alla sua azione antiossidante e alla modulazione delle vie di segnalazione neuronale.(15-16)

Nonostante questi promettenti risultati preclinici, è essenziale riconoscere che la maggior parte delle ricerche sulla fisetina si è limitata a modelli in vitro e animali. Per tradurre questi risultati in applicazioni cliniche sull'uomo sono necessari studi clinici rigorosi per accertare l'efficacia, la sicurezza e il dosaggio ottimale della fisetina. Fortunatamente, alcuni studi clinici sono già in corso e i risultati dovrebbero arrivare nei prossimi anni.(17-18)

Quercetina

La quercetina è un importante antiossidante classificato come flavonolo. È naturalmente presente in molte verdure, frutta, bacche, foglie e cereali. La quercetina si trova principalmente nei capperi, nei ravanelli, nell'aneto, nel coriandolo, nel cavolo, nella cipolla rossa, nei broccoli e in frutti di bosco come i mirtilli rossi e i mirtilli neri. La quercetina è uno dei flavonoli più significativi e comuni presenti in natura.

Le ricerche dimostrano che la quercetina agisce come agente antivirale, antimicrobico e antinfiammatorio.(19) Inoltre, alcuni studi hanno dimostrato gli effetti antistaminici della quercetina, il che significa che può aiutare a trattare le allergie.(20-21) L'impatto più significativo della quercetina sul corpo umano è la sua capacità di ridurre le infiammazioni silenti.(22)

Il potenziale della quercetina nel promuovere la longevità può essere attribuito alle sue proprietà antiossidanti. Come antiossidante, la quercetina elimina i radicali liberi, riducendo lo stress ossidativo nell'organismo. Alcune ricerche hanno indicato che la quercetina può attivare le sirtuine (in particolare la SIRT-1), che regolano processi cellulari come la riparazione del DNA, l'espressione genica e il metabolismo. L'attivazione delle sirtuine è legata all'aumento della durata della vita in vari organismi.(23-24)  

È stato dimostrato che la quercetina attiva anche la via Nrf2 e, nei nuclei cellulari, attiva la trascrizione di vari geni guidati dall'elemento di risposta antiossidante (ARE). Questi geni regolano l'espressione di enzimi citoprotettivi, come la glutatione S-transferasi, la NAD(P)H chinone deidrogenasi 1 e l'eme ossigenasi-1.(25)

Di solito, gli integratori di quercetina vengono assunti alla dose di 500 mg due volte al giorno. Tuttavia, il dosaggio ottimale di quercetina non è ancora stato determinato. La dose dietetica raccomandata per la quercetina è in genere compresa tra 5 e 40 mg al giorno, ma può essere consumata anche in quantità significativamente maggiori (> 500 mg).

Per quanto riguarda la quercetina, consigliamo la forma liposomiale di Purovitalis.

Apigenina

L'apigenina (4′,5,7,-triidrossiflavone) è un composto flavonoide presente in natura in diverse piante, tra cui prezzemolo, sedano e agrumi. È particolarmente abbondante nei fiori della camomilla. L'apigenina ha il potenziale di aiutare a prevenire malattie croniche come il diabete, l'Alzheimer, la depressione, l'insonnia e il cancro, con benefici osservati nella ricerca in vivo (studi su animali e sull'uomo).(26)

Uno degli aspetti più promettenti dell'apigenina è la sua capacità di promuovere la resilienza cellulare. È stato dimostrato che l'apigenina attiva la via Nrf2, fondamentale per la difesa dell'organismo dallo stress ossidativo e dall'infiammazione. Regolando l'espressione di enzimi antiossidanti come la superossido dismutasi, la catalasi e la glutatione perossidasi, l'apigenina aiuta a proteggere le cellule dai danni causati dalle specie reattive dell'ossigeno (ROS).(27) 

Oltre alle sue proprietà antiossidanti, l'apigenina ha dimostrato effetti antinfiammatori. Si è visto che inibisce la produzione di citochine pro-infiammatorie, come TNF-α, IL-1β e IL-6, modulando la via di segnalazione NF-κB.(28) L'apigenina è stata studiata anche per le sue potenziali proprietà antitumorali. Gli studi hanno dimostrato che l'apigenina può indurre l'apoptosi (morte cellulare programmata) in diverse linee cellulari tumorali, tra cui quelle del cancro al seno, alla prostata e al colon. L'apigenina promuove anche l'autofagia, favorendo così la rimozione degli elementi cellulari disfunzionali.(29-30)

L'apigenina è stata studiata anche per la sua capacità di modulare le vie associate all'invecchiamento. Una di queste vie è la via di segnalazione dell'insulina/IGF-1 (IIS), nota per il suo ruolo nella regolazione della durata della vita in varie specie. È stato dimostrato che l'apigenina inibisce la via IIS, imitando potenzialmente gli effetti della restrizione calorica, un intervento consolidato per promuovere la longevità.(31-32) Inoltre, l'apigenina inibisce la NAD+asi CD38, associata alla sindrome metabolica, aumentando i livelli intracellulari di NAD+ e diminuendo l'acetilazione globale delle proteine.(33) Per quanto riguarda la senescenza, in particolare, unpigenina contribuisce a inibire la produzione di SASP (fenotipo secretorio associato alla senescenza; vedi sopra) da parte delle cellule senescenti rimanenti, a sostegno della salute delle cellule e dei tessuti.(34)

Per quanto riguarda il dosaggio, non esiste una dose universalmente raccomandata per l'integrazione di apigenina. Tuttavia, alcuni studi hanno utilizzato dosi comprese tra 25 e 100 mg/kg di peso corporeo in modelli animali.(35) Gli integratori variano in genere da 50 a 500 mg al giorno. Tuttavia, il dosaggio più efficace e sicuro deve ancora essere stabilito in modo definitivo. L'apigenina è generalmente considerata sicura, ma dosi elevate possono interagire con alcuni farmaci.

Conclusione

Per concludere l'analisi del potenziale dei senolitici naturali, è evidente che composti come la fisetina, la quercetina e l'apigenina presentano notevoli capacità senolitiche che possono incidere profondamente sul processo di invecchiamento. Queste sostanze colpiscono ed eliminano in modo specifico le cellule senescenti, affrontando così un meccanismo fondamentale dell'invecchiamento e delle patologie correlate. L'integrazione di questi composti bioattivi nella propria dieta, derivati da fonti come fragole, cipolle e camomilla, rappresenta un approccio strategico per migliorare la funzione cellulare e attenuare l'accumulo di danni cellulari nel tempo.

Tuttavia, sebbene i dati preclinici siano promettenti, la traduzione di questi risultati in strategie cliniche pratiche richiede ulteriori ricerche empiriche per convalidare l'efficacia e la sicurezza. Pertanto, l'esplorazione continua di questi composti nell'ambito di studi clinici rigorosi rimane fondamentale. 

Riferimenti scientifici:

1. Sikora, E., Arendt, T., Bennett, M., & Narita, M. (2011). Impatto della firma di senescenza cellulare sulla ricerca sull'invecchiamento. Recensioni sulla ricerca sull'invecchiamento, 10(1), 146-152.
2. He, S., & Sharpless, N. E. (2017). Senescenza in salute e malattia. Cellula, 169(6), 1000-1011.
3. Di Micco, R., Krizhanovsky, V., Baker, D., & d'Adda di Fagagna, F. (2021). Senescenza cellulare nell'invecchiamento: dai meccanismi alle opportunità terapeutiche. Nature Reviews Biologia cellulare molecolare 22 (2): 75–95.
4. Kuilman, T. & Michaloglou, C. & Mooi, W. & Peeper, D. (2010). L'essenza della senescenza. Geni e sviluppo 24 (22): 2463–2479.
5. Kirkland, J. L. e Tchkonia, T. (2020). Farmaci senolitici: dalla scoperta alla traduzione. Rivista di medicina interna, 288(5), 518-536.
6. Sengupta, B. & Banerjee, A. & Sengupta, P. (2005). Interazioni del flavonoide vegetale fisetina con bersagli macromolecolari: intuizioni da studi di spettroscopia di fluorescenza. Giornale di Fotochimica e Fotobiologia B: Biologia 80 (2): 79–86.
7. Bag, S. & Ghosal, S. & Karmakar, S. & Pramanik, G. & Bhowmik, S. (2023). Scoperta del comportamento di legame contrastante dei flavonoidi vegetali Fisetin e Morin con gruppi idrossilici sussidiari (- OH) con le strutture del DNA i-motif di HRAS1 e HRAS2: Decodifica delle alterazioni strutturali e delle influenze posizionali. ACS Omega 8 (33): 30315–30329.
8. Khan, N. & Syed, D. & Ahmad, N. & Mukhtar, H. (2013). Fisetin: un antiossidante alimentare per la promozione della salute. Antiossidanti e segnalazione redox 19 (2): 151–162.
9. Yousefzadeh, M. et al. (2018). La fisetina è un senoterapico che prolunga la salute e la durata della vita. EBioMedicina 36: 18-28.
10. Wyld, L. et al. (2020). Senescenza e cancro: una revisione delle implicazioni cliniche della senescenza e delle senoterapie. I tumori 12 (8): 2134.
11. Wang, Y. & He, Y. & Rayman, M. & Zhang, J. (2021). Meccanismo selettivo prospettico degli agenti senolitici emergenti derivati dai flavonoidi. Rivista di Chimica Agraria e Alimentare 69 (42): 12418–12423.
12. Wiciński, M. et al. (2023). Fitochimici naturali come attivatori della SIRT: focus sui potenziali meccanismi biochimici. Nutrienti 15 (16): 3578.
13. Afroze, N. et al. (2022). La fisetina scoraggia la proliferazione cellulare, induce l'apoptosi, allevia lo stress ossidativo e l'infiammazione nelle cellule tumorali umane HeLa. Rivista internazionale di scienze molecolari 23 (3): 1707.
14. Roy, T. et al. (2023). Il doppio bersaglio di mTOR/IL-17A e dell'autofagia da parte della fisetina allevia l'infiammazione cutanea simile alla psoriasi. Frontiere dell'immunologia 13: 1075804.
15. Samanta, S. et al. (2022). Gli effetti neuroprotettivi della fisetina, un flavonoide naturale, nelle malattie neurodegenerative: Focus sul ruolo dello stress ossidativo. Frontiere della Farmacologia 13: 1015835.
16. Singh, S. & Singh, A. & Garg, G. & Rizvi, S. I. (2018). La fisetina come mimetico della restrizione calorica protegge il cervello di ratto dallo stress ossidativo, dall'apoptosi e dalla neurodegenerazione indotti dall'invecchiamento. Scienze della vita 193: 171–179.
17. Verdoorn, B. et al. (2021). Fisetina per il COVID-19 nelle strutture di cura specializzate: Sperimentazioni senolitiche nell'era COVID. Giornale della Società Americana di Geriatria 69 (11): 3023–3033.
18. Kirkland, J. (2024). Alleviamento della fragilità, dell'infiammazione e delle misure correlate nelle donne anziane grazie alla fisetina (AFFIRM). ClinicalTrials.gov ID: NCT03430037.
19. Chirumbolo, S. (2010). Il ruolo di quercetina, flavonoli e flavoni nella modulazione della funzione delle cellule infiammatorie. Infiammazione e allergia - Obiettivi dei farmaci 9 (4): 263–285.
20. Chirumbolo, S. (2011). La quercetina come potenziale farmaco antiallergico: quali prospettive? Giornale iraniano di allergia, asma e immunologia 10 (2): 139–140.
21. Sagit, M. et al. (2017). Efficacia della quercetina in un modello sperimentale di rinite allergica nel ratto. Archivi Europei di Oto-Rino-Laringologia 274 (8): 3087–3095.
22. Li, Y. et al. (2016). Quercetina, infiammazione e immunità. Nutrienti 8 (3): 167.
23. Costa, L. & Garrick, J. & Roquè, P. & Pellacani, C. (2016). Meccanismi di neuroprotezione della quercetina: Contrasto allo stress ossidativo e altro. Medicina ossidativa e longevità cellulare. 2016: 2986796.
24. Cui, Z. et al. (2022). Applicazione terapeutica della quercetina nelle malattie legate all'invecchiamento: SIRT1 come potenziale meccanismo. Frontiere dell'immunologia 13: 943321.
25. Suraweera, T. & Rupasinghe, H. & Dellaire, G. & Xu, Z. (2020). Regolazione della via Nrf2/ARE da parte dei flavonoidi alimentari: Un amico o un nemico per la gestione del cancro? Antiossidanti 9: 973.
26. Salehi, B. et al. (2019). Il potenziale terapeutico dell'apigenina. Rivista internazionale di scienze molecolari 20 (6): 1305.
27. Paredes-Gonzalez, X. et al. (2015). Induzione dell'espressione genica mediata da NRF2 da parte dei flavoni fitochimici dietetici apigenina e luteolina. Biofarmaceutica e disposizione dei farmaci 36 (7): 440–451.
28. Ginwala, R. & Bhavsar, R. & Chigbu, D. & Jain, P. & Khan, Z. (2019). Potenziale ruolo dei flavonoidi nel trattamento delle malattie infiammatorie croniche con particolare attenzione all'attività antinfiammatoria dell'apigenina. Antiossidanti 8 (2): 35.
29. Shukla, S. & Gupta, S. (2010). L'apigenina: una molecola promettente per la prevenzione del cancro. Ricerca farmaceutica 27: 962–978.
30. Sung, B. & Chung, H. & Kim, N. (2016). Ruolo dell'apigenina nella prevenzione del cancro attraverso l'induzione dell'apoptosi e dell'autofagia. Journal of Cancer Prevention 21 (4): 216-226.
31. Pan, H. & Finkel, T. (2017). Proteine e percorsi chiave che regolano la durata della vita. Rivista di Chimica Biologica 292 (16): 6452–6460.
32. Shukla, S. & Gupta, S. (2009). L'apigenina sopprime la segnalazione del recettore del fattore di crescita insulino-simile I nel cancro alla prostata umano: Uno studio in vitro e in vivo. Carcinogenesi molecolare 48 (3): 243–252.
33. Escande, C. et al. (2013). Il flavonoide apigenina è un inibitore del NAD+ ase CD38: implicazioni per il metabolismo del NAD+ cellulare, l'acetilazione delle proteine e il trattamento della sindrome metabolica. Diabete 62 (4): 1084–1093.
34. Lim, H. & Park, H. & Kim, H. (2015). Effetti dei flavonoidi sulla formazione del fenotipo secretorio associato alla senescenza indotta dalla bleomicina nei fibroblasti BJ. Farmacologia biochimica 96 (4): 337–348.
35. Salehi, B. et al. (2019). Il potenziale terapeutico dell'apigenina. Rivista internazionale di scienze molecolari 20 (6): 1305.