Vuonna 2013 Carlos López-Otín ja hänen kollegansa julkaisivat uraauurtavan artikkelin, jossa he yrittivät tunnistaa ja luokitella ikääntymisen solu- ja molekulaariset tunnusmerkit. He ehdottivat yhdeksää tunnusmerkkiä, joiden katsotaan yleisesti edistävän ikääntymisprosessia ja määrittävän ikääntymisen fenotyypin. Artikkelissa tunnusmerkki määriteltiin niin, että sen tulisi ihannetapauksessa täyttää kolme kriteeriä: sen tulee ilmetä normaalin ikääntymisen aikana, sen kokeellisen pahenemisen pitäisi nopeuttaa ikääntymistä ja sen kokeellisen paranemisen pitäisi hidastaa normaalia ikääntymisprosessia ja siten lisätä tervettä elinikää.
Alkuperäiset yhdeksän ikääntymisen tunnusmerkkiä
Avain ikääntymisen hidastamiseen tai jopa kääntämiseen ei perustu ajatukseen vain eliniän pidentämisestä, vaan terveysiän lisäämisestä (= ikääntymisen aiheuttamista kroonisista sairauksista ja vammoista vapaana hyvässä yleisessä terveydentilassa). Yleinen sairastuvuus ei ole tähän mennessä vähentynyt, koska olemme vähentäneet kuolleisuutta enemmän kuin estäneet sairastuvuutta. Terveysikä (terveet elinvuodet) kasvaa, kun sairastuvuutta (sairautta tai sairautta sairastavaa tilaa) vähennetään: tämä tapahtuu tehokkaimmin nostamalla näiden alkamisikää.
Onnistunut ja terve ikääntyminen voidaan määritellä seuraavasti:
- Pieni sairauden tai vamman todennäköisyys
- Korkea kognitiivinen ja fyysinen toimintakyky
- Aktiivinen osallistuminen elämään
Ehdotetut yhdeksän ikääntymisen tunnusmerkkiä on ryhmitelty kolmeen luokkaan:
1. Ensisijaiset tunnusmerkit (vaurioiden syyt)
Alkukäynnistimet, joiden vahingolliset seuraukset kasaantuvat asteittain ajan myötä. Kaikki ovat yksiselitteisesti negatiivisia.
2. Antagonistiset tunnusmerkit (vasteet vaurioihin)
Ensisijaisten tunnusmerkkien vastaiset efektit. Alhaisina määrinä ne välittävät hyödyllisiä vaikutuksia, mutta korkeilla tasoilla niistä tulee haitallisia (esim. vanheneminen; engl. senesence)
3. Integratiiviset tunnusmerkit (fenotyypin muutokset)
Lopputulos kahdesta edellisestä tunnusmerkkiryhmästä ja kertyneistä vaurioista, joita kudosten homeostaattiset mekanismit eivät pysty enää kompensoimaan. Nämä ovat viime kädessä vastuussa ikääntymiseen liittyvästä toiminnallisesta heikkenemisestä.
Kuva: Toiminnalliset yhteydet ikääntymisen tunnusmerkkien välillä.
Lähde: López-Otín, C. & Blasco, M. & Partridge, L. & Serrano, M. & Kroemer, G. (2013). The hallmarks of aging. Cell 153 (6): 1194–1217.
1. Genominen epävakaus
DNA:n eheyttä ja stabiilisuutta haastavat jatkuvasti ulkoiset fysikaaliset, kemialliset ja biologiset tekijät sekä sisäiset uhat, kuten DNA:n replikaatiovirheet, spontaanit hydrolyyttiset reaktiot ja vapaidenhappiradikaalien tuotanto. Nämä johtavat lopulta geneettisten vaurioiden kertymiseen koko elämän ajan.
Keinoja parantaa genomista vakautta (Tunnusmerkki #1):
Antioksidatiiviset mikroravinteet (seleeni, sinkki, C-vitamiini, E-vitamiini) -> rajoittavat DNA-vaurioita
C-vitamiini parantaa genomisen vakautta epigeneettisten mekanismien kautta
Korjaa vähäisetkin folaatin, B12-vitamiinin, niasiinin ja sinkin puutteet -> vaikuttaa merkittävästi spontaanin kromosomivaurion määrään
Polyfenolit -> poistavat vapaita radikaaleja
Altistuminen raskasmetalleille
Nikkeli, kadmium ja arseeni erityisesti
Tupakanpoltto
Liian pitkä istuminen
Alkoholin, energiajuomien ja maidon liiallinen käyttö
2. Telomeerien lyheneminen
Telomeerit ovat erityisen herkkiä ikääntymiseen liittyvälle rappeutumiselle. Telomeerien lyhenemistä havaitaan normaalin ikääntymisen aikana sekä ihmisillä että hiirillä. Telomeerejä sitoo moniproteiinikompleksi nimeltä shelteriini, joka estää DNA-korjausproteiinien pääsyn telomeereihin (ilman sitä telomeerit "korjautuisivat" DNA:n katketessa, jotka johtavat kromosomifuusioihin). Telomeerien DNA-vaurio on huomattavan vakio ja erittäin tehokas vanhenemisen kiihdyttäjä.
Lähde: Biohakkerin stressikirja (2018).
Keinoja hidastaa telomeerien lyhenemistä (Tunnusmerkki #2):
Lisää ravinnon antioksidanttien saantia
Runsas omega-3-rasvahappojen saanti
Optimoi D-vitamiinin, B12-vitamiinin ja folaatin tasot veressä
Vältä seuraavia:
Tupakointi
Lihavuus
Altistuminen toksiineille ja saasteille
Tasapainota stressitasot (stressinhallinta)
Säännöllinen fyysinen harjoittelu ja korkean intensiteetin harjoitukset
Rakastavan ystävällisyyden meditaatio ja mindfulness-meditaatioharjoittelu (ja meditaatio yleisesti – laaja meta-analyysikatsaus)
Hyperbarinen happihoito (HBOT) -> lue lisää aiheesta täällä (englanniksi)
Gynostemma, gotu kola ja astragalus yrtit (mahdollisesti tehokkaita)
Mikä ei toimi: pitkäaikainen kalorirajoitus
3. Epigeneettiset muutokset
Monenlaiset epigeneettiset muutokset vaikuttavat kaikkiin soluihin ja kudoksiin läpi elämän (kuten ruokavalion, kemikaalien, lääkkeiden, auringonvalon, kuumuuden/kylmän, liikunnan jne. aiheuttamat). Epigeneettiset muutokset edellyttävät muutoksia DNA:n metylaatiossa, histonien translaation jälkeisessä modifikaatiossa ja kromatiinin uudelleenmuodostumisessa. NAD-riippuvaisten proteiinideasetylaasien ja ADP-ribosyylitransferaasien sirtuiiniperheen jäseniä on tutkittu laajasti mahdollisina ikääntymistä ehkäisevinä tekijöinä – ihmisillä ainakin kolme sirtuiiniperheen jäsentä, SIRT1, SIRT3 ja SIRT6, edistävät tervettä ikääntymistä.
Keinoja hallita epigeneettisiä muutoksia (Tunnusmerkki #3):
- Optimoi metylaatioreittien toiminta (folaatti, B12, B6, TMG)
- Sirtuiinipolkujen aktivaattorit (SIRT1, SIRT3, SIRT6):
- Trans-resveratroli (trans-pterostilbeeni voi olla parempi), NMN, NR, kversetiini, polyfenolit, apigeniini, fisetiini, kurkumiini jne.)
- Spermidiini (estää histonideasetylaasit)
- Ajoittainen kalorirajoitus ja pätkäpaasto
- Säännöllinen (intensiivinen) fyysinen harjoittelu
- Unen optimointi (unen menetys aiheuttaa haitallisia epigeneettisiä muutoksia)
- Metformiini (sivuvaikutukset ovat potentiaalisia); mielummin (dihydro)berberiini
- Alfa-ketoglutaraatti (CaAKG)
- Säännölliset hormeettiset stressitekijät: kuuma, kylmä, auringonvalo jne.
- Kehitteillä olevat epigeneettiset lääkkeet, jotka kohdistuvat DNA-metyylitransferaasiin, histonideasetylaasiin, histonimetyylitransferaasiin ja kromatiiniin
4. Proteostaasin menetys
Proteostaasi käsittää mekanismit oikein laskostuneiden proteiinien (erityisesti lämpöshokkiperheen) stabiloimiseksi ja mekanismit proteiinien hajottamiseksi proteasomin tai lysosomin vaikutuksesta. Useat tutkimukset ovat osoittaneet, että proteostaasi muuttuu ikääntymisen myötä, mikä johtaa laskostumattomien, väärin laskostuneiden tai aggregoituneiden proteiinien krooniseen ilmentymiseen. Nämä edistävät joidenkin ikään liittyvien rappeutumissairauksien, kuten Alzheimerin taudin, kehittymistä.
Kuva: Proteostaasin menetys. Proteiinien uudelleenlaskostumisen tai hajoamisen epäonnistuminen voi johtaa niiden kertymiseen ja aggregaatioon, mikä johtaa proteotoksisiin vaikutuksiin.
Lähde: López-Otín, C. & Blasco, M. & Partridge, L. & Serrano, M. & Kroemer, G. (2013). The hallmarks of aging. Cell 153 (6): 1194–1217.
Keinoja parantaa proteostaasin vakautta (Tunnusmerkki #4):
Yleensä paras tapa suojata kehoa proteostaasin menettämiseltä on aktivoida autofagiamekanismit elimistössä (lue autofagiasta tarkemmin täältä).
Paasto, ajoittainen kalorirajoitus (pitkäaikaisesta ei ole hyötyä!), ketoosi, liikunta (paastotilassa paras), vastusharjoittelu, kylmä- ja kuuma-altistus, runsas syvän unen saanti (ja melatoniini)
Sulforafaani, kahvi, kurkumiini, polyfenolit, EVOO, resveratroli, vihreä tee, spermidiini
Kvertsetiini, fisetiini, luteoliini, kurkumiini, piperlongumiini, molekulaarinen vety (H2) jne.
Berberiini (DHB vielä parempi), resveratroli (ja pterostilbeeni), hesperidiini, ginsenosidit, kversetiini, kurkumiini, naringeniini, gynostemma, krosiini (sahramissa), salvianolihappo B, alfa-lipoiinihappo jne.
Metformiini ja rapamysiini (huom. mahdolliset sivuvaikutukset)
- Sauna- ja lämpöaltistus
- Shikoniini (shikonin-kasvin juurista)
- Tietyt senolyyttiset lääkkeet (kuten Dasatinib ja Navitoclax)
5. Ravintotekijöiden säätelyn heikentyminen
IGF-1:n ja insuliinin signalointi tunnetaan IIS-reittinä, joka on evoluution parhaiten säilynyt ikääntymistä säätelevä reitti. Glukoositunnistukseen osallistuvan IIS-reitin lisäksi on olemassa kolme muuta toisiinsa liittyvää ravinteiden tunnistusjärjestelmää: mTOR (korkeiden aminohappopitoisuuksien havaitseminen), AMPK (matalaenergisten tilojen havaitseminen korkeita AMP-tasoja tarkkailemalla) ja sirtuiinit (matalaenergiatilojen havaitseminen havaitsemalla korkeita NAD+ -tasoja). Yhteenvetona voidaan todeta, että on vahvaa näyttöä siitä, että jatkuva anabolinen signalointi (mTOR, korkea insuliini) nopeuttaa ikääntymistä ja vähentynyt ravintoainesignaali (AMPK, matala insuliini) lisää pitkäikäisyyttä.
Tapoja tehostaa ravintotekijöiden säätelyä (Tunnusmerkki #5):
Käytännössä kaikki aiemmat tavat hallita tunnusmerkkejä 1-4 ovat katettu herkistävässä ja normaaleja säätelymekanismeja palauttavassa ravintoainetunnistuksessa. Näitä ovat muun muassa:
- Energian rajoitus
- AMPK:n aktivointi
- Sirtuiinien aktivointi
- Hapetusstressin ja hiljaisen tulehduksen laskeminen
- Autofagian lisääminen
6. Mitokondrioiden toimintahäiriö
Mitokondrioiden toimintahäiriöiden on havaittu lisäävän ikääntymisprosessia. Kun organismi ikääntyy, solujen hengitysketjun tehokkuus heikkenee, mikä johtaa elektronivuotoon ja vähentyneeseen ATP:n muodostumiseen. Mitokondrioiden bioenergetiikan tehon heikkeneminen ikääntymisen myötä voi johtua useista risteävistä mekanismeista, mukaan lukien mitokondrioiden vähentynyt biogeneesi, mutaatioiden ja deleetioiden kertyminen mtDNA:ssa, mitokondrioproteiinien oksidatiivinen stressi, hengitysketjun epävakaus, muutokset mitokondrioiden kalvojen lipidikoostumuksessa ja muutokset mitokondrioiden dynamiikassa.
Kuva: Mitokondrioiden toimintahäiriö ja sen vaikutus ikääntymiseen.
Lähde: López-Otín, C. & Blasco, M. & Partridge, L. & Serrano, M. & Kroemer, G. (2013). The hallmarks of aging. Cell 153 (6): 1194–1217.
Keinoja hallita mitokondrioiden toimintahäiriöitä (Tunnusmerkki #6):
Ajoittainen kalorirajoitus
Pätkäpaasto
Fyysinen harjoittelu
Kylmäaltistus
Kasviravinteet (kuten flavonoidit)
Harjoita Nrf2-reittiä (homeostaasi ja rakenteellinen eheys) seuraavilla tavoilla:
Kuuma- ja kylmäaltistus
Fyysinen harjoittelu
Pätkäpaasto ja ketoosi
Sulforafaani, polyfenolit, kversetiini, kurkumiini jne.
- Paranna mitokondrioiden biogeneesiä ja korjausmekanismeja (aktivoi PGC-1α:ta):
- Fyysinen harjoitus
- Ketoosi ja ketoaineet
- Asetyyli-L-karnitiini
- Polyfenolit, kversetiini
- Rhodiola rosea (salidrosides)
- Koentsyymi Q10, pyrrolokinoliinikinoni (PQQ), nikotiiniamidimononukleotidi (NMN), alfa-lipoiinihappo (ALA)
7. Solujen vanheneminen (seneskenssi)
Koska vanhenevien solujen (engl. sensescence) määrä lisääntyy ikääntymisen myötä, on oletettu, että tämä ilmiö edistää myös ikääntymistä. Seneskenssiä tarvitaan kuitenkin estämään vaurioituneiden solujen leviäminen ja lisääntyminen, mikä laukaisee immuunijärjestelmän vasteen. Tämä solujen tarkistuspiste vaatii tehokkaan solukorvausjärjestelmän, joka sisältää sekä vanhenevien solujen poistamisen että progenitorisolujen mobilisoinnin optimaalisen solumäärän palauttamiseksi. Vanhenevat solut ilmentävät merkittäviä muutoksia sekretomiinsa, joka on erityisen rikastunut proinflammatorisista sytokiineista ja matriksin metalloproteinaaseista. Tästä syystä sitä kutsutaan "vanhenemiseen liittyväksi eritysfenotyypiksi" (engl. senescence-associated secretory phenotype).
Keinoja torjua solujen vanhenemista (Tunnusmerkki #7):
Vanhenevat solut lopettavat lopulta lisääntymisen, mutta eivät kuole, kun niiden pitäisi, kuten tavalliset solut tekevät. Sen sijaan ne pysyvät ja vapauttavat edelleen kemikaaleja, jotka voivat laukaista tulehduksen ja immuunivasteen.
Senolyyttisiä yhdisteitä, jotka kohdistuvat selektiivisesti vanheneviin soluihin, ovat:
- Fisetiini (kutsutaan myös "äärimmäiseksi senolyytiksi")
- Kvertsetiini
- Teaflaviinit
- Apigeniini
- Tokotrienolit (E-vitamiinin muoto)
- Piperlongumiini
- Molekulaarinen vety (H2)
8. Kantasolujen ehtyminen
Aikuisten kantasolut pystyvät uusiutumaan itsestään ja erilaistumaan useiksi solutyypeiksi kudoksessa. Vaikka fenotyypit ja mekanismit vaihtelevat suuresti, kaikkien kantasolupopulaatioiden toiminta heikkenee iän myötä. Kantasolujen ehtyminen on yhdistävä seuraus erilaisista ikääntymiseen liittyvistä vaurioista, ja se on todennäköisesti yksi solujen ikääntymisen perimmäisistä syyllisistä. Ikääntyneillä hiirillä tehdyt tutkimukset ovat paljastaneet hematopoieettisten kantasolujen (HSC) solusykliaktiivisuuden yleisen laskun, mikä korreloi DNA-vaurioiden kertymisen ja solusykliä inhiboivien proteiinien (esim. p16INK4a) liiallisen ilmentymisen kanssa. Telomeerien lyhenemisen on myös havaittu olevan tärkeä syy kantasolujen vähenemiseen ikääntyessä.
Keinoja edistää kantasolujen uusiutumista (Tunnusmerkki #8):
Kantasoluterapia (autologinen vs allogeeninen ja eri solutyypit)
Kantasoluterapiat ovat edelleen "villi länsi" – sisältää kuitenkin mahdollisia sivuvaikutuksia ja riskejä, kuten kasvainten ja syövän kasvua
Fotobiomodulaatio (punavaloterapia)
Stimuloi erityyppisiä kantasoluja lisäämään niiden migraatiota, lisääntymistä ja erilaistumista in vitro (koeputkessa) ja in vivo (elävässä kudoksessa).
Palauta ikääntyneet kantasolut kohdistamalla myrkyllisiin metaboliitteihin:
Sirtuiinien aktivointi – SIRT1 ja SIRT 3 (katso #3 ja #4)
N-asetyylikysteiini (NAC)
Paranna proteostaasin vakautta (katso #4)
Paranna mitokondrioiden toimintaa (katso #6)
Käytä senolyyttisiä ravintolisiä (katso #7)
Palauta epigeneettinen muisti (katso #3)
Spirulina (koeputkitutkimus)
9. Muuttunut solujen välinen viestintä
Solujen ikääntyminen tapahtuu myös solujen välisen viestinnän tasolla. Näitä ovat neurohormonaalinen signalointi (lisääntyneet tulehdusreaktiot), immuunivalvonta (patogeenit ja pahanlaatuiset solut) ja solunulkoisen ympäristön muutokset. Tulehduksesta johtuvaa ikääntymistä kutsutaan englanninkielisellä termillä inflammaging. Se voi johtua useista syistä, kuten proinflammatoristen kudosvaurioiden kertymisestä, toimintahäiriöisen immuunijärjestelmän kyvyttömyydestä puhdistaa tehokkaasti patogeenejä ja toimintahäiriöisiä isäntäsoluja sekä puutteellisen autofagisen vasteen esiintymisestä.
Yhdessä kudoksessa tapahtuvat ikääntymismuutokset voivat johtaa viereisen kudoksen ikääntymisspesifiseen rappeutumiseen: seneskenssit solut indusoivat vanhenemista viereisissä soluissaan aukkoliitosvälitteisten solu-solukontaktien ja prosessien kautta, joihin liittyy voimakasta hapetusstressiä. Tätä ilmiötä kutsutaan myös seneskenssisolun sivustakatsoja-ilmiöksi.
Keinoja kohentaa solujen välistä viestintää (Tunnusmerkki #9):
- Laske hiljaista tulehdusta elimistössä
- Käytä molekulaarista vetyä (H2)
- Useita ikääntymistä estäviä vaikutuksia kehossa (mukaan lukien tulehduksen vähentäminen)
- Vähennä hapetusstressiä kehossa ja vähennä reaktiivisia vapaita happiradikaaleja (ROS)
- Lisää autofagiaa kehossa (ks. edellä)
- Hoida suoliston dysbioosi ja lisää suoliston mikrobiston monimuotoisuutta (diversiteettiä) sekä yleistä terveyttä
- Hoida mahdollinen vuotavan suolen oireyhtymä
10. Ekstrasellulaarisen matriisin (ECM) jäykkyys
Näiden vuonna 2013 määriteltyjen yhdeksän ikääntymisen tunnusmerkin lisäksi on tekeillä kymmenes tunnusmerkki. Kaksi tutkijaa, Alexander Fedintsev ja Aleksey Moskalev, ovat julkaisseet vuonna 2021 artikkelin, jossa tarkastellaan lähemmin solunulkoisen matriisin (ECM) jäykistymistä: pitkäikäisten molekyylien, kuten kollageenin ja elastiinin, välistä ristisidosten muodostumista.
He ehdottavat, että ECM:n jäykistyminen johtuu glykaation, karbamyloinnin ja karbonylaation ei-entsymaattisista kemiallisista reaktioista ja että se voi jopa olla alkusyy useille hyväksytyille ikääntymisen tunnusmerkeille, kuten solujen vanhenemiselle. Nämä muutokset johtavat yhteenliittymien ja ristisidosten muodostumiseen, jotka puolestaan aiheuttavat tulehdusta, fibroosia, kudosten vuorokausikellon heikkenemistä, kantasolujen ikääntymistä ja niin edelleen. Aiemmin on todettu, että kehittyneillä glykaation lopputuotteilla (AGE) on patogeeninen merkitys kehon eri kudoksille ja reiteille. Organismeilla, joilla on poikkeuksellisen pitkä elinikä (kuten keulavalaat), on poikkeuksellisen alhainen AGE-kertyvyys.
Mahdolliset terapeuttiset ratkaisut solunulkoisen matriisin (ECM) jäykkyyteen (Tunnusmerkki #10):
Ihmisen luurankolihaksissa ikääntymiseen liittyvä toimintahäiriö johtuu ECM:n lisääntyneestä jäykkyydestä, joka johtuu pääasiassa kollageenin kertymisestä.
Osteopaattinen hoito, akupunktio, myofaskiaalinen vapautus
Synteettisten ja luonnollisten AGE-estäjien yhdistelmä, jotka toimivat synergistisesti eri muodostumisvaiheissa
Polyfenolit, terpenoidit ja polysakkaridit
Vähennä myös edistyneiden glykaatiolopputuotteiden saantia ruoasta
Stimuloi elastogeneesiä (uudet lääkkeet?)
RAGE (kehittyneiden glykaation lopputuotteiden reseptorit) antagonistit [eri peptidit]
///
Millaisia strategioita käytät ikääntymisen torjuntaan? Kerro meille kommenteissa!
P.S. katso myös lääkäri Sovijärven slaidit vuoden 2022 Helsingin Biohacker Summitista! Nähdäksesi hänen esityksensä, voit ostaa koko tapahtuman super kattavan videopaketin täältä.
Tämä on laaja näyteluku Biohakkerin käsikijan tulevasta massiivisesta englanninkielisestä jatko-osasta nimeltään the Resilient Being. Voit tukea työtämme ja tilata sen täältä!