NAD+ on koentsyymi, jota löytyy kaikista elävistä soluista ja se on välttämätön kehon perustoiminnalle. NAD+-tasot laskevat ikääntyessämme, minkä uskotaan myötävaikuttavan ikääntymisprosessiin.
Nikotiiniamidiadeniinidinukleotidi (NAD+/NADH)
NAD löydettiin ensimmäisen kerran hiivakäymisen aikana. Sen keksimisen jälkeen on havaittu, että NAD (nikotiiniamidiadeniinidinukleotidi) on tärkeä kofaktori, joka osallistuu käytännössä kaikkiin solureaktioihin. Näitä ovat DNA:n korjaus, immuunijärjestelmän toiminta, ATP:n tuotanto ja vuorokausikello. NAD+ edistää energiantuotantoa ja mahdollistaa solujen toiminnan. NAD+-tasojen säätelyhäiriöt on yhdistetty aineenvaihduntasairauksiin ja ikääntymiseen liittyviin sairauksiin, mukaan lukien hermoston rappeutuminen, puutteelliset immuunivasteet ja syöpä .
NAD:lla on kaksi muotoa – NAD+ ja NADH, jotka molemmat ohjaavat elektroninsiirtoreaktioita :
- NAD+ on hapettava aine, joka poimii elektroneja muista molekyyleistä ja siten pelkistyy
- NADH on pelkistävä aine, joka muodostuu pelkistetystä NAD+:sta ja jota käytetään sitten luovuttamaan elektroneja muille molekyyleille, jolloin siitä tulee jälleen NAD+.
- NADH:n elektronit voivat varastoida energiaa, joka muuttuu ATP:ksi mitokondrioissa prosessin aikana, jota kutsutaan oksidatiiviseksi fosforylaatioksi mitokondrioissa (katso lisätietoja Biohacker's Handbookin harjoitusluvusta ).
Kuva : Mitokondrioiden NAD-poolin ylläpito.
Lähde : Stein, L. & Imai, S. (2012). NAD-aineenvaihdunnan dynaaminen säätely mitokondrioissa. Trends in Endocrinology and Metabolism 23 (9): 420–428.
NAD+:n esittely
Ihannetapauksessa NAD+ on biosynteesin, kulutuksen, kierrätyksen ja hajoamisen homeostaattisessa tilassa sekä solu- että systeemitasolla. Ihmisen solut voivat syntetisoida NAD+ de novo tryptofaanista kinureniinireittiä tai nikotiinihaposta (NA) Preiss-Handler -reittiä pitkin. Suurin osa NAD+:sta kuitenkin kierrätetään nikotiiniamidista (NAM), NA:sta, nikotiiniamidiribosidista (NR) ja nikotiiniamidimononukleotidista (NMN) pelastusreitillä solujen NAD+-tasojen ylläpitämiseksi. NAD+ voidaan pelkistää NADH:ksi erilaisissa aineenvaihduntaprosesseissa, mukaan lukien glykolyysi, rasvahappojen hapetus ja Krebsin kierto.
Kuva : Yleiskatsaus NAD+-aineenvaihduntaan ja sen fysiologisesta toiminnasta.
Lähde : Xie, N. et al. (2020). NAD+-metabolia: patofysiologiset mekanismit ja terapeuttinen potentiaali. Signaalinsiirto ja kohdennettu hoito 5 (1): 1–37.
Eri perusmakromolekyyleille tärkeänä lisäsubstraattina NAD+:a voivat pilkkoa NAD+:aa kuluttavat entsyymit. Näitä ovat PARP:t, sirtuiinit, CD38 ja SARM1 NAM:n ja ADP-riboosin tuottamiseksi (katso kuva). Normaaleissa homeostaattisissa olosuhteissa CD38 ekspressoituu alhaisilla tasoilla, kun taas CD38:n lisääntyvä ilmentyminen ikääntymisen myötä on tärkeä rooli ikään liittyvässä NAD+:n vähenemisessä . Tämän käsityksen vahvistaa havainto, että PARP1- ja CD38-inhibitio lisää tehokkaasti NAD+:n kokonaissaatavuutta, mikä johtaa SIRT1-aktivaatioon .
Viimeaikaiseen tieteeseen perustuva NAD+-tasojen lasku liittyy ikääntymiseen. On yleistä, että NAD+-tasot putoavat alle puoleen 60-vuotiaana verrattuna 20-vuotiaiden tasoihin . Suuri kysymys on, miksi NAD+-tasot ylipäätään laskevat. Tästä on ollut pari teoriaa, mutta uusin ja tuetuin teoria on, että NAD+-tasot laskevat iän myötä, koska NAD:ia kuluttavan entsyymin CD38 yliaktiivisuus tuhoaa sen . Matala NAD+ -statuksen tiedetään myös estävän kehon immuunijärjestelmää ja luonnollisia puolustusmekanismeja .
CD38, joka tunnetaan myös syklisenä ADP-riboosihydrolaasina, on glykoproteiini, jota löytyy monien immuunisolujen (erityisesti valkosolujen) pinnasta, mukaan lukien B-lymfosyytit, luonnolliset tappajasolut, CD4⁺ ja CD8. Yleensä enemmän tulehdusta johtaa korkeampaan CD38-ekspressioon, joka sitten kuluttaa NAD+:aa. Siksi matala-asteisen tulehduksen ja tulehduksen hallinta yleensä on paras tapa minimoida ikääntymisestä johtuva NAD+-häviö .
Kuva : CD38:n rooli NAD+-aineenvaihdunnassa.
Lähde : Hogan, K. & Chini, C. & Chini, E. (2019). Monipuolinen ektoentsyymi CD38: roolit immunomodulaatiossa, syövässä, ikääntymisessä ja aineenvaihduntasairauksissa. Frontiers in Immunology 10: 1187.
NAD+ lievittää virus- ja bakteeri-infektioiden aiheuttamia oksidatiivisia vaurioita
Virusinfektiot ja infektiot yleensä aiheuttavat oksidatiivista stressiä isäntäsoluissa (esim. ihmissoluissa). Tästä syystä oksidatiivista stressiä pidetään virusinfektioiden patogeenisenä tekijänä. Virusinfektion aiheuttamat lisääntyneet solureaktiiviset happilajit aiheuttavat esimerkiksi DNA-vaurioita, geenimutaatioita, solukuolemaa, virus-DNA-integraatiota ja kasvainten muodostumista. Oksidatiivisen stressin aiheuttaman DNA-vaurion korjaamiseksi tarvitaan suuri määrä NAD+:a, ja kohonneet PARP:t kuluttavat sitä vasteena virusinfektiolle.
Sirtuiinit ovat toinen luokka NAD+:aa kuluttavia entsyymejä, joilla on laaja-alaisia antiviraalisia ominaisuuksia erilaisiin viruksiin (mukaan lukien HIV-1, HCMB, H1N1 ja HCV) . CD38 on kolmas NAD+:a kuluttava entsyymi, joka yliekspressoituu vasteena useille virusinfektioille. CD38-puutos lisää alttiutta useille patogeeneille.
Bakteeri-infektiot aiheuttavat myös nopean solunsisäisten reaktiivisten happilajien (ROS) tuotannon joko NADPH-oksidaasien (NOX) tai mitokondrioiden avulla, jotka ovat välttämättömiä makrofageille bakteerien poistamiseksi. NAD+/NADH:lla on bakterisidinen vaikutus edistämällä ROS:n muodostumista, tulehdusta edistävää vastetta ja infektioiden vastaista autofagiaa. Tämä hyödyllinen ja luonnollinen aineenvaihduntaprosessi tarvitsee hyvin toimivaa NAD+-aineenvaihduntaa ja optimaalista NAD+-tasoa toimiakseen kunnolla. ROS:n eliminaatio johtaa vialliseen bakterisidiseen (bakteereja tappavaan) toimintaan, mikä mahdollistaa bakteerien selviytymisen ja toistuvasti asuttamisen eri kudoskohtiin .
Tästä syystä liian monien antioksidanttien jatkuva käyttö ei ole hyödyllistä immuunijärjestelmälle. Optimaalisen homeostaasin avain tässä on tasapaino oksidatiivisen stressin ja antioksidanttikapasiteetin välillä.
Uudet todisteet tukevat hypoteesia, että CD38:lla ja CD38/NAD+-akselin ohjaamilla tuotteilla voi olla merkittävä rooli SARS-CoV-2-infektion patogeneesissä . CD38:n liiallinen ilmentyminen COVID-19:ssä aiheuttaa solukuoleman pääasiassa NAD+:n ehtymisen vuoksi . NAD+-prekursorien (NR, NAM ja NMN) oraalinen antaminen näyttää olevan tehokkain tapa täydentää NAD+-tasoja (katso myöhemmin). Näistä NAD+-prekursoreista NR:llä (lisättynä 1 grammalla päivässä) on anti-inflammatorisia vaikutuksia erilaisissa sairauksissa. Nykyinen tieteellinen näyttö näyttää vahvistavan, että NAD+:n biosynteesin ja kulutuksen avaintapahtumat vaikuttavat merkittävästi antiviraaliseen immuunivasteeseen . NAD+-tasojen lisääminen moduloimalla biosynteettisiä reittejä tai vähentämällä NAD+:n kulutusta voi auttaa hallitsemaan hyperimmuunivastetta SARS-CoV-2-infektiolle .
Kuva : NAD+-vajeet ikääntymiseen liittyvissä toimintahäiriöissä ja syövässä.
Lähde : Xie, N. et al. (2020). NAD+-metabolia: patofysiologiset mekanismit ja terapeuttinen potentiaali. Signaalinsiirto ja kohdennettu hoito 5 (1): 1–37.
Elämäntyylitekijät, jotka alentavat NAD+-tasoja:
- Vuorokausirytmi ei täsmää
- Krooninen tulehdus ja oksidatiivinen stressi
- Jatkuva kaloriylijäämä (syö liikaa koko ajan) – korkeampi NADH, pienempi NAD+
- Kohonneet verensokeri- ja insuliinitasot
- Krooninen alkoholin käyttö
NAD+-puutoksen mahdolliset seuraukset:
- Heikentynyt immuunijärjestelmän toiminta
- Nopeutettu ikääntyminen
- Mitokondrioiden toimintahäiriö
- Häiriintyneet vuorokausikellot (ikääntyessä)
- Lisääntynyt karsinogeneesi ja syöpäriski
- Lisääntynyt insuliiniresistenssin ja diabeteksen kehittymisen riski
- Lisääntynyt liikalihavuuden riski
- Lisääntynyt alkoholittomien rasvamaksasairauksien riski
- Lisääntynyt neurodegeneratiivisten sairauksien riski
- Lisääntynyt sydämen ja munuaisten vajaatoiminnan riski
Parhaat tavat nostaa NAD+-tasoja kehossa:
Yleensä solunsisäiset NAD+-tasot pidetään välillä 0,2-0,5 mM solutyypistä tai kudoksesta riippuen. NAD+:n pitoisuus ja jakautuminen voi kuitenkin vaihdella vasteena erilaisiin fysiologisiin ärsykkeisiin ja solun stressiin.
- Harjoittele säännöllistä (ajoittain) paastoa ja kalorirajoitusta (lue lisää täältä )
- Aktivoi ketogeneesi kehossa ja pidä säännöllisiä glukoosirajoitusjaksoja
- Harjoittele säännöllisesti
- Harjoittele lämmönvaihtoa (lue lisää täältä )
- Parhaat NAD+-prekursorien ruokalähteet ovat:
- Raaka ja fermentoitu meijeri (korkea NR)
- Rasvaiset kalat, kuten lohi, sardiinit, taimen ja makrilli (runsaasti niasiinia)
- Poro, naudanliha ja kananmaksa (runsaasti niasiinia)
- Sianliha ja kalkkuna (paljon tryptofaania ja niasiinia)
- Naudanliha (runsaasti niasiinia)
- Täydennys NAD+-prekursorilla
- Nikotiiniamidiribosidi (NR): optimaalinen annos 300 mg päivässä
- Nikotiiniamidimononukleotidi (NMN): optimaalinen annos 250–500 mg päivässä
- Liposomiannos on noin 10 kertaa pienempi
- Käytä trimetyyliglysiinin (TMG) kanssa optimaalisen metylaatioprosessin saavuttamiseksi
- Niasiiniamidi (NAM): optimaalinen annos 250–500 mg päivässä
- Nikotiinihappo (NA): optimaalinen annos 250–500 mg päivässä
NAD+-prekursoreiden, erityisesti NR:n ja NMN:n, jatkuvan täydentämisen turvallisuudesta ei ole olemassa pitkäaikaista tietoa. Liian korkeat NAD+-tasot voivat myös aiheuttaa häiriöitä NAD+/NADH-homeostaasissa. Näitä ovat vuorokausirytmin epäsuhta ja hiirillä tehtyjen tutkimusten perusteella unisyklin häiriöt sekä nälkä- ja ruokahaluttomuus . Tämän perusteella voi olla ihanteellista ottaa NAD+-prekursoreita aamulla.
Suositeltavat lisäravinteet:
Fysiologiset hyödyt korkeasta NAD+:sta kehossa:
- Optimaalinen mitokondrioiden toiminta
- Tärkeä biokemiallinen elementti energiantuotannossa ja lihastoiminnassa
- Optimaalinen aivojen toiminta ja neurodegeneraation ehkäisy
- Optimaalinen uni-herätyssykli ja luonnollisen vuorokausirytmin ylläpitäminen
- Suoja oksidatiiviselta stressiltä ja tulehdukselta
- Solujen selviytyminen ja hapentuotanto
- Hidastunut ikääntyminen ja pidempi elinikä ja terveydentila mitofagian ja DNA:n korjauksen kautta (perustuu hiirillä tehtyihin tutkimuksiin)
- Vähentynyt sydänsairauksien riski kääntämällä ikääntymiseen liittyvät valtimohäiriöt ja parantamalla yleistä sydämen terveyttä (hiirillä tehtyjen tutkimusten perusteella)
- Vähentynyt ihon ikääntyminen
///