NAD+ es una coenzima que se encuentra en todas las células vivas y es necesaria para el funcionamiento básico del cuerpo. Los niveles de NAD+ disminuyen a medida que envejecemos, lo que se considera un contribuyente al proceso de envejecimiento.
Nicotinamida adenina dinucleótido (NAD+/NADH)
El NAD fue descubierto por primera vez durante la fermentación de levadura. Desde su descubrimiento, se ha encontrado que el NAD (nicotinamida adenina dinucleótido) es un cofactor principal que participa en prácticamente todas las reacciones celulares. Estos incluyen reparación del ADN, función del sistema inmunológico, producción de ATP y función del reloj circadiano. NAD+ promueve la producción de energía y permite que las células funcionen correctamente. La desregulación de los niveles de NAD+ se ha asociado con enfermedades metabólicas y enfermedades relacionadas con el envejecimiento, incluyendo neurodegeneración, respuestas inmunitarias defectuosas y cáncer.
El NAD tiene dos formas: NAD+ y NADH, que ambos controlan reacciones de transferencia de electrones:
- NAD+ es un agente oxidante que recoge electrones de otras moléculas y así se reduce
- NADH es un agente reductor que se forma a partir de NAD+ reducido y luego se utiliza para donar electrones a otras moléculas, convirtiéndose así nuevamente en NAD+
- Los electrones de NADH pueden almacenar energía que se convierte en ATP en las mitocondrias durante un proceso llamado fosforilación oxidativa en las mitocondrias (ver el capítulo de Ejercicio del Manual del Biohacker para más información)
Imagen: Mantenimiento del reservorio de NAD mitocondrial.
Fuente: Stein, L. & Imai, S. (2012). La regulación dinámica del metabolismo de NAD en las mitocondrias. Tendencias en Endocrinología y Metabolismo 23 (9): 420–428.
Introducción al NAD+
Idealmente, el NAD+ se encuentra en un estado homeostático de biosíntesis, consumo, reciclaje y degradación tanto a nivel celular como sistémico. Las células humanas pueden sintetizar NAD+ de novo a partir de triptófano a través de la vía de la quinurenina o a partir de ácido nicotínico (NA) mediante la vía de Preiss-Handler. Sin embargo, la mayor parte del NAD+ se recicla a partir de nicotinamida (NAM), NA, ribósido de nicotinamida (NR) y mononucleótido de nicotinamida (NMN) en la vía de salvamento para mantener los niveles celulares de NAD+. El NAD+ puede ser reducido a NADH en varios procesos metabólicos, incluyendo glucólisis, oxidación de ácidos grasos y el ciclo de Krebs.
Imagen: Visión general del metabolismo de NAD+ y su función fisiológica.
Fuente: Xie, N. et al. (2020). Metabolismo de NAD+: mecanismos fisiopatológicos y potencial terapéutico. Transducción de señales y terapia dirigida 5 (1): 1–37.
Como co-sustrato importante para varias macromoléculas fundamentales, el NAD+ puede ser escindido por enzimas que consumen NAD+. Estos incluyen PARPs, sirtuinas, CD38 y SARM1 para generar NAM y ADP-ribosa (ver imagen). En condiciones homeostáticas normales, CD38 se expresa a niveles bajos, mientras que el aumento de la expresión de CD38 con la edad juega un papel vital en la reducción de NAD+ asociada con la edad. Esta noción se confirma por la observación de que la inhibición de PARP1 y CD38 aumenta efectivamente la disponibilidad total de NAD+, lo que lleva a la activación de SIRT1.
Una disminución en los niveles de NAD+, basada en la ciencia reciente, se asocia con el envejecimiento. Es común que los niveles de NAD+ caigan a menos de la mitad después de los 60 años en comparación con los niveles en tus veinte. La gran pregunta es por qué los niveles de NAD+ disminuyen en primer lugar. Ha habido un par de teorías sobre esto, pero la teoría más reciente y respaldada es que los niveles de NAD+ disminuyen con la edad porque está siendo destruido por la sobreactividad de una enzima consumidora de NAD, CD38. Un bajo estado de NAD+ también se conoce por inhibir el sistema inmunológico del cuerpo y los mecanismos de defensa naturales.
CD38, también conocido como hidrolasa de ADP cíclico ribosa, es una glicoproteína que se encuentra en la superficie de muchas células inmunitarias (células blancas en particular) incluyendo linfocitos B, células asesinas naturales, CD4⁺ y CD8. Normalmente, más inflamación resulta en una mayor expresión de CD38, lo que luego agota el NAD+. Por lo tanto, controlar la inflamación de bajo grado y la inflamación en general, es la mejor manera de minimizar la pérdida de NAD+ debido al envejecimiento.
Imagen: Papel de CD38 en el metabolismo de NAD+.
Fuente: Hogan, K. & Chini, C. & Chini, E. (2019). La enzima ecto-multifacética CD38: roles en la inmunomodulación, cáncer, envejecimiento y enfermedades metabólicas. Frontiers in Immunology 10: 1187.
NAD+ alivia el daño oxidativo causado por infecciones virales y bacterianas
Las infecciones virales y las infecciones en general, causan estrés oxidativo en las células huésped (por ejemplo, células humanas). Por lo tanto, el estrés oxidativo se considera un factor patogénico en las infecciones virales. El aumento de especies reactivas de oxígeno celulares por infección viral causa, por ejemplo, daño en el ADN, mutación genética, muerte celular, integración de ADN viral y tumorogénesis. Para reparar el daño en el ADN inducido por el estrés oxidativo, se necesita una gran cantidad de NAD+ que es consumida por el aumento de PARPs en respuesta a la infección viral.
Las sirtuinas son otra clase de enzimas que consumen NAD+, que tienen amplias propiedades antivirales sobre diversos virus (incluyendo VIH-1, HCMB, H1N1 y HCV). CD38 es la tercera enzima consumidora de NAD+ que se sobreexpresa en respuesta a múltiples infecciones virales. La deficiencia de CD38 resulta en una mayor predisposición a varios patógenos.
Las infecciones bacterianas también inducen una rápida producción de especies reactivas de oxígeno intracelulares (ROS) ya sea por NADPH oxidasas (NOXs) o mitocondrias que son esenciales para que los macrófagos eliminen las bacterias. NAD+/NADH ejerce la actividad bactericida promoviendo la generación de ROS, la respuesta proinflamatoria y la autofagia antiinfecciosa. Este proceso metabólico beneficioso y natural necesita un metabolismo de NAD+ que funcione bien y niveles óptimos de NAD+ para funcionar correctamente. La eliminación de los ROS resulta en una actividad bactericida (muerte de bacterias) defectuosa, permitiendo que las bacterias sobrevivan y colonizen repetidamente varios sitios de tejido.
Esta es la razón por la cual usar demasiados antioxidantes todo el tiempo no es beneficioso para el sistema inmunológico. La clave aquí para una homeostasis óptima es tener un equilibrio entre el estrés oxidativo y la capacidad antioxidante.
La evidencia emergente apoya la hipótesis de que el CD38 y los productos controlados por el eje CD38/NAD+ pueden desempeñar roles significativos en la patogénesis de la infección por SARS-CoV-2. La sobreexpresión de CD38 en COVID-19 causa muerte celular principalmente por agotamiento de NAD+. La administración oral de precursores de NAD+ (NR, NAM y NMN) parece ser el enfoque más efectivo para reponer los niveles de NAD+ (ver más adelante). De estos precursores de NAD+, NR (suplementado con 1 gramo por día) tiene efectos antiinflamatorios en diferentes condiciones de enfermedad. La evidencia científica actual parece confirmar que los eventos clave de la biosíntesis y el consumo de NAD+ juegan roles significativos en la respuesta inmune antiviral. Aumentar los niveles de NAD+ modulando las vías biosintéticaso reduciendo el consumo de NAD+ puede ayudar a controlar la respuesta hiperinmune a la infección por SARS-CoV-2.
Imagen: Déficits de NAD+ en la disfunción asociada al envejecimiento y cáncer.
Fuente: Xie, N. et al. (2020). Metabolismo de NAD+: mecanismos fisiopatológicos y potencial terapéutico. Transducción de señales y terapia dirigida 5 (1): 1–37.
Factores del estilo de vida que disminuyen los niveles de NAD+:
- Desajustes en el ritmo circadiano
- Inflamación crónica y estrés oxidativo
- Superávit calórico constante (comer demasiado todo el tiempo) – mayor NADH, menor NAD+
- Niveles elevados de azúcar en sangre e insulina
- Consumo crónico de alcohol
Posibles consecuencias de la deficiencia de NAD+:
- Función del sistema inmunológico deteriorada
- Envejecimiento acelerado
- Disfunción mitocondrial
- Ritmos circadianos alterados (con el envejecimiento)
- Aumento de la carcinogénesis y riesgo de cáncer
- Aumento del riesgo de resistencia a la insulina y desarrollo de diabetes
- Aumento del riesgo de obesidad
- Aumento del riesgo de enfermedad del hígado graso no alcohólico
- Aumento del riesgo de trastornos neurodegenerativos
- Aumento del riesgo de insuficiencia cardíaca y renal
Mejores formas de aumentar los niveles de NAD+ en el cuerpo:
En general, los niveles intracelulares de NAD+ se mantienen entre 0.2 y 0.5 mM, dependiendo del tipo de célula o tejido. Sin embargo, la concentración y distribución de NAD+ pueden fluctuar en respuesta a diversos estímulos fisiológicos y estrés celular.
- Practica el ayuno regular (intermitente) y la restricción calórica (leer más aquí)
- Activa la cetogénesis en el cuerpo y ten períodos regulares de restricción de glucosa
- Ejercítate regularmente
- Practica la alteración por calor (leer más aquí)
- Las mejores fuentes alimenticias de precursores de NAD+ incluyen:
- Lácteos crudos y fermentados (ricos en NR)
- Pescados grasos como el salmón, las sardinas, la trucha y la caballa (ricos en niacina)
- Renos, hígado de res y de pollo (ricos en niacina)
- Cerdo y pavo (ricos en triptófano y niacina)
- Carne de res (rica en niacina)
- Suplementar con precursores de NAD+
- Ribósido de nicotinamida (NR): dosis óptima 300 mg por día
- Mononucleótido de nicotinamida (NMN): dosis óptima 250–500 mg por día
- La dosis liposomal es aproximadamente 10 veces más pequeña
- Usar con trimetilglicina (TMG) para un proceso de metilación óptimo
- Nicotinamida (NAM): dosis óptima 250–500 mg por día
- Ácido nicotínico (NA): dosis óptima 250–500 mg por día
No hay datos a largo plazo sobre la seguridad de la suplementación continua con precursores de NAD+, NR y NMN en particular. Tener niveles de NAD+ demasiado altos también puede causar interrupciones en la homeostasis de NAD+/NADH. Estos incluyen desajustes en el ritmo circadiano y, basándose en estudios con ratones, interrupciones en el ciclo de sueño, así como patrones de hambre y apetito alterados. Basado en esto, puede ser ideal tomar precursores de NAD+ por la mañana.
Suplementos recomendados:
Beneficios fisiológicos de tener altos niveles de NAD+ en el cuerpo:
- Óptimo funcionamiento mitocondrial
- Elemento bioquímico crucial en producción de energía y función muscular
- Función cerebral óptima y prevención de neurodegeneración
- Ciclo de sueño-vigilia óptimo y mantenimiento de ritmos circadianos naturales
- Protección contra estrés oxidativo y inflamación
- Supervivencia celular y producción de oxígeno
- Envejecimiento ralentizado y mayor duración de la vida y la duración de la salud a través de mitofagia y reparación del ADN (basado en estudios con ratones)
- Disminución del riesgo de enfermedad cardíaca a través de revertir la disfunción arterial relacionada con la edad y mejorar la salud cardíaca general (basado en estudios con ratones)
- Disminución del envejecimiento de la piel
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