NAD+ je koenzym, který se nachází ve všech živých buňkách a je nezbytný pro základní fungování organismu. S přibývajícím věkem se hladina NAD+ snižuje, což je považováno za faktor, který přispívá k procesu stárnutí.
Nikotinamidadenindinukleotid (NAD+/NADH)
NAD byl poprvé objeven při kvašení kvasinek. Od jeho objevu bylo zjištěno, že NAD (nikotinamidadenindinukleotid) je hlavním kofaktorem, který se podílí prakticky na všech buněčných reakcích. Patří mezi ně oprava DNA, funkce imunitního systému, produkce ATP a funkce cirkadiánních hodin. NAD+ podporuje produkci energie a umožňuje správnou činnost buněk. Dysregulace hladin NAD+ je spojována s metabolickými onemocněními a nemocemi souvisejícími se stárnutím, včetně neurodegenerace, defektních imunitních reakcí a rakoviny..
NAD má dvě formy - NAD+ a NADH, které obě řídí reakce přenosu elektronů:
- NAD+ je oxidační činidlo, které přebírá elektrony z jiných molekul, a tím se redukuje
- NADH je redukční činidlo, které vzniká z redukovaného NAD+ a poté se používá k odevzdání elektronů jiným molekulám, čímž se opět stává NAD+
- Elektrony NADH mohou ukládat energii, která se v mitochondriích přeměňuje na ATP během procesu zvaného oxidativní fosforylace v mitochondriích (viz. Cvičení v kapitole Příručky biohackera pro více informací)
Obrázek: Udržování mitochondriální zásoby NAD.
Zdroj:: Stein, L. & Imai, S. (2012). Dynamická regulace metabolismu NAD v mitochondriích. Trendy v endokrinologii a metabolismu. 23 (9): 420–428.
Úvod do NAD+
V ideálním případě je NAD+ v homeostatickém stavu biosyntézy, spotřeby, recyklace a degradace na buněčné i systémové úrovni. Lidské buňky mohou syntetizovat NAD+ de novo z tryptofanu kynureninovou cestou nebo z kyseliny nikotinové (NA) Preissovou-Handlerovou cestou. Nicméně, většina NAD+ se recykluje z nikotinamidu (NAM), NA, nikotinamid ribosidu (NR) a nikotinamid mononukleotidu (NMN) v salvage dráze, aby se udržely buněčné hladiny NAD+. NAD+ může být redukován na NADH v různých metabolických procesech, včetně glykolýzy, oxidace mastných kyselin a Krebsova cyklu.
Obrázek: Přehled metabolismu NAD+ a jeho fyziologické funkce.
Zdroj:: Xie, N. et al. (2020). Metabolismus NAD+: patofyziologické mechanismy a terapeutický potenciál. Signal Transduction and Targeted Therapy [Přenos signálů a cílená terapie]. 5 (1): 1–37.
Jako ko-substrát důležitý pro různé základní makromolekuly může být NAD+ štěpen enzymy spotřebovávajícími NAD+. Mezi ně patří PARP, sirtuiny, CD38 a SARM1 za vzniku NAM a ADP-ribózy (viz obrázek). Za normálních homeostatických podmínek je CD38 exprimován v nízkých hladinách, zatímco stoupající exprese CD38 se stárnutím hraje zásadní roli v redukci NAD+ související s věkem.. Tuto představu potvrzuje pozorování, že inhibice PARP1 a CD38 účinně zvyšuje celkovou dostupnost NAD+, což vede k aktivaci SIRT1.
Snížení hladiny NAD+ je na základě nejnovějších vědeckých poznatků spojeno se stárnutím. Je běžné, že hladina NAD+ klesá po šedesátce na méně než polovinu ve srovnání s hladinou ve dvaceti letech.. Velkou otázkou je, proč hladina NAD+ vůbec klesá. Na to existuje několik teorií, ale nejnovější a nejvíce podporovaná teorie je, že hladina NAD+ klesá s věkem, protože je ničena nadměrnou aktivitou enzymu CD38, který NAD spotřebovává.. Je také známo, že nízký stav NAD+ potlačuje imunitní systém a přirozené obranné mechanismy organismu.
CD38, známý také jako cyklická ADP ribóza hydroláza, je glykoprotein nacházející se na povrchu mnoha imunitních buněk (zejména bílých krvinek), včetně B lymfocytů, přirozených zabíječů, CD4⁺ a CD8. Větší zánět obvykle vede k vyšší expresi CD38, která pak vyčerpává NAD+. Proto, kontrola zánětu nízkého stupně a zánětu obecně je nejlepším způsobem, jak minimalizovat úbytek NAD+ v důsledku stárnutí..
Obrázek: Úloha CD38 v metabolismu NAD+.
Zdroj:: Hogan, K. & Chini, C. & Chini, E. (2019). Mnohostranný ektoenzym CD38: role v imunomodulaci, rakovině, stárnutí a metabolických onemocněních. Frontiers in Immunology 10: 1187.
NAD+ zmírňuje oxidační poškození způsobené virovými a bakteriálními infekcemi.
Virové infekce a infekce obecně způsobují oxidační stres v hostitelských buňkách. (např. lidské buňky). Oxidační stres je proto považován za patogenní faktor virových infekcí. Zvýšený výskyt reaktivních forem kyslíku v buňkách virovou infekcí způsobuje například poškození DNA, genové mutace, buněčnou smrt, integraci virové DNA a tumorigenezi. K opravě poškození DNA vyvolaného oxidačním stresem je zapotřebí velké množství NAD+, které je spotřebováno zvýšeným množstvím PARP v reakci na virovou infekci.
Sirtuiny jsou další třídou enzymů spotřebovávajících NAD+, které mají antivirové účinky v širokém rozsahu na různé viry (včetně HIV-1, HCMB, H1N1 a HCV).. CD38 je třetím enzymem spotřebovávajícím NAD+, který je nadměrně exprimován v reakci na četné virové infekce. Deficit CD38 vede ke zvýšené náchylnosti k několika patogenům.
Bakteriální infekce také vyvolávají rychlou produkci intracelulárních reaktivních forem kyslíku (ROS). buď NADPH oxidázami (NOX), nebo mitochondriemi, které jsou pro makrofágy nezbytné k odstranění bakterií. NAD+/NADH působí baktericidně tím, že podporuje tvorbu ROS, prozánětlivou reakci a protiinfekční autofagii. Tento prospěšný a přirozený metabolický proces potřebuje ke svému správnému fungování dobře fungující metabolismus NAD+ a optimální hladinu NAD+. Eliminace ROS má za následek defektní baktericidní (bakterie zabíjející) aktivitu, což umožňuje bakteriím přežívat a opakovaně kolonizovat různá místa tkání.
To je důvod, proč neustálé užívání příliš velkého množství antioxidantů není pro imunitní systém prospěšné. Klíčem k optimální homeostáze je zde rovnováha mezi oxidačním stresem a antioxidační kapacitou.
Objevující se důkazy podporují hypotézu, že CD38 a produkty řízené osou CD38/NAD+ mohou hrát významnou roli v patogenezi infekce SARS-CoV-2.. Nadměrná exprese CD38 v COVID-19 způsobuje buněčnou smrt především vyčerpáním NAD+. Perorální podávání prekurzorů NAD+ (NR, NAM a NMN) se zdá být nejúčinnějším přístupem k doplnění hladin NAD+ (viz dále). Z těchto prekurzorů NAD+ má NR (doplňovaný 1 gram denně) protizánětlivé účinky u různých chorobných stavů. Současné vědecké poznatky zřejmě potvrzují, že klíčové děje biosyntézy a spotřeby NAD+ hrají významnou roli v protivirové imunitní odpovědi. Zvýšení hladiny NAD+ modulací biosyntetických drah nebo snížením spotřeby NAD+ může pomoci kontrolovat hyperimunitní odpověď na infekci SARS-CoV-2..
Obrázek: Deficit NAD+ u dysfunkcí spojených se stárnutím a rakovinou.
Zdroj:: Xie, N. et al. (2020). Metabolismus NAD+: patofyziologické mechanismy a terapeutický potenciál. Signální transdukce a cílená terapie. 5 (1): 1–37.
Faktory životního stylu, které snižují hladinu NAD+:
- Nesoulad cirkadiánního rytmu
- Chronický zánět a oxidační stres
- Neustálý kalorický nadbytek (jíte stále příliš mnoho) - vyšší NADH, nižší NAD+
- Zvýšená hladina cukru a inzulínu v krvi
- Chronické užívání alkoholu
Možné důsledky nedostatku NAD+:
- Zhoršená funkce imunitního systému
- Zrychlené stárnutí
- Mitochondriální dysfunkce
- Narušené cirkadiánní hodiny (se stárnutím)
- Zvýšená kancerogeneze a riziko vzniku rakoviny
- Zvýšené riziko inzulínové rezistence a vzniku cukrovky
- Zvýšené riziko obezity
- zvýšené riziko nealkoholického ztukovatění jater
- zvýšené riziko neurodegenerativních poruch
- Zvýšené riziko selhání srdce a ledvin
Nejlepší způsoby, jak zvýšit hladinu NAD+ v těle:
V závislosti na typu buňky nebo tkáně se hladina NAD+ v buňce udržuje v rozmezí 0,2 až 0,5 mM. Koncentrace a distribuce NAD+ však může kolísat v reakci na různé fyziologické podněty a buněčné stresy.
- Pravidelné (přerušované) hladovění a omezení příjmu kalorií (více informací zde)
- Aktivujte ketogenezi v těle a pravidelně omezujte přísun glukózy.
- Pravidelně cvičte
- Cvičte tepelnou alteraci (více informací zde)
- Mezi nejlepší potravinové zdroje prekurzorů NAD+ patří:
- syrové a fermentované mléčné výrobky (s vysokým obsahem NR)
- tučné ryby, jako je losos, sardinky, pstruh a makrela (vysoký obsah niacinu).
- sobí, hovězí a kuřecí játra (vysoký obsah niacinu)
- vepřové a krůtí maso (vysoký obsah tryptofanu a niacinu)
- Hovězí maso (vysoký obsah niacinu)
- Doplněk prekurzorů NAD+
- Nikotinamid ribosid (NR): optimální dávka 300 mg denně
- Nikotinamid mononukleotid (NMN): optimální dávka 250-500 mg denně
- Lipozomální dávka je asi 10x menší
- Pro optimální proces metylace používejte s trimetylglycinem (TMG).
- Niacinamid (NAM): optimální dávka 250-500 mg denně
- Kyselina nikotinová (NA): optimální dávka 250-500 mg denně
Neexistují žádné dlouhodobé údaje o bezpečnosti kontinuální suplementace prekurzory NAD+, zejména NR a NMN. Příliš vysoké hladiny NAD+ mohou také způsobit narušení homeostázy NAD+/NADH. Mezi ně patří nesoulad cirkadiánního rytmu a na základě studií na myších., narušení spánkového cyklu a také poruchy chuti k jídlu a hladu. Na základě toho může být ideální užívat prekurzory NAD+ ráno.
Doporučené doplňky stravy:
Doporučené produkty: Purovitalis Liposomal NMN
Fyziologické výhody vysokého obsahu NAD+ v těle:
- Optimální mitochondriální funkce
- Klíčový biochemický prvek v produkci energie a funkci svalů
- Optimální funkce mozku a prevence neurodegenerace
- Optimální cyklus spánku a bdění a udržování přirozených cirkadiánních rytmů
- Ochrana před oxidačním stresem a zánět
- Přežití buněk a produkce kyslíku
- Zpomalení stárnutí a prodloužení života a délky zdraví prostřednictvím mitofagie a opravy DNA (na základě studií na myších).
- Snížení rizika srdečních onemocnění prostřednictvím zvrácení arteriální dysfunkce související s věkem a zlepšení celkového stavu srdce (na základě studií na myších)
- snížení stárnutí kůže
///