Zdraví brzlíku: Skrytá brána k posílení imunity a vitality.

Tento článek se zabývá skrytým významem brzlíku a zkoumá na důkazech založené strategie optimalizace jeho funkce pro zlepšení imunity a pohody.

Úvod

Brzlík je charakteristický primární lymfatický orgán imunitního systému. Nachází se v předním horním mediastinu, za hrudní kostí a mezi plícemi. Brzlík je laločnatá žláza, která se skládá ze dvou samostatných, avšak vzájemně propojených laloků. Každý lalok je obalený a rozdělený na značný počet menších laloků. Lalůčky se skládají z kůry plné vyvíjejících se T-buněk a dřeně se zralými T-buňkami.(1)

V embryogenezi se brzlík vytváří ze třetích hltanových váčků. Zvětšuje se až do dosažení puberty a poté během života zahajuje involuci. Tato involuce je charakterizována zmenšováním a nahrazováním thymu tukovou tkání, což způsobuje, že thymus s věkem ztrácí svou funkci.

Ústřední úlohou brzlíku je syntéza a zrání T lymfocytů. Thymocyty, nezralé T lymfocyty, se rodí z hematopoetických kmenových buněk v kostní dřeni a přemisťují se do brzlíku. Zde jsou podrobeny velmi tvrdé selekci. Selekční proces umožňuje přežít pouze malému zlomku thymocytů, což zaručuje, že do oběhu se dostanou pouze T-lymfocyty s vhodnou restrikcí na sebe-MHC a sebetolerancí.(2)

Obrázek: Architektura lidských thymusových buněk.

Zdroj:  Šičkin, V. P., & Antica, M. (2020). Regenerace brzlíku a budoucí výzvy. Přehledy a zprávy o kmenových buňkách, 16(2), 239-250.

Výzkum na zvířecích modelech ukázal, že řada peptidových i nepeptidových hormonů má v brzlíku mnohostrannou roli, ovlivňuje růst, vývoj, pohyb a programovanou buněčnou smrt (apoptózu) thymocytů v průběhu jejich zrání. Je například známo, že hormony jako růstový hormon a prolaktin podporují růst a pohyb thymocytů, zatímco glukokortikoidy mají tendenci vyvolávat apoptózu těchto buněk.(3)

Hormony brzlíku a jejich účinky na organismus

Brzlík vylučuje také několik hormonů, jako je thymosin, thymopoetin a thymulin. Tyto hormony iniciují diferenciaci a zrání T-buněk. Zejména u tymozinu bylo prokázáno, že aktivuje tvorbu T-buněk v jiných lymfoidních orgánech.

Thymosiny

Skupina hormonů thymosinů, zejména thymosin alfa-1, má zásadní význam při dozrávání T lymfocytů.(4) Thymosin alfa-1 zlepšuje činnost určitých imunitních buněk, jako jsou dendritické buňky a buňky přirozených zabíječů. Ovlivňuje také diferenciaci T buněk a zahrnuje širší oblast než jen thymus a jeho aktivity zahrnující T buňky v periferních tkáních a dalších lymfoidních orgánech. Potenciál thymosinu jako terapeutického prostředku byl intenzivně studován, zejména při léčbě chronických infekcí v imunokompromitovaných stavech a jako imunostimulační činidlo při léčbě rakoviny.(5-6)

Thymopoietin

Thymopoietin ovlivňuje diferenciaci T-buněk a proces selekce T-buněk, čímž umožňuje vyvinutým T-buněčným buňkám vhodně reagovat na patogeny, aniž by napadaly tělesné tkáně. Thymopoietin pomáhá rozvíjet centrální imunitní toleranci, což je jeden z kritických procesů prevence autoimunity. Kromě toho tymopoetin také řídí nervosvalový přenos.(7-9)

Thymulin

Thymulin je nonapeptidový (oligopeptid složený z devíti aminokyselinových zbytků) hormon vylučovaný epiteliálními buňkami thymu. Je aktivní pouze ve vazbě na zinek: thymulin ovlivňuje vývoj a aktivitu T-buněk a dalších typů imunitních buněk. Funkce thymulinu má zásadní význam pro modulaci imunitní odpovědi, zejména pro udržování rovnováhy mezi různými typy imunitních buněk. Hladina thymulinu se navíc ve stáří snižuje, což koreluje se změnami imunitního systému souvisejícími s věkem - může být proto použit jako terapeutický prostředek při poruchách imunity.(10-11)

Obrázek: Umělecký pohled na thymické peptidy.

Zlepšení funkce brzlíku

Zlepšení funkce brzlíku, zejména ve vyšším věku, má zásadní význam, protože brzlík je klíčovým orgánem pro regulaci imunitního systému. Pro zlepšení funkce brzlíku nejsou všeobecně uznávány žádné specifické metody, nicméně několik přístupů může být užitečných. 

Doplňky stravy a dieta

Byly navrženy některé živiny a doplňky stravy, které mají napomáhat zdraví brzlíku. Například zinek a vitamin D jsou životně důležité pro imunitní systém a podporují funkci brzlíku.(12) V monocytech, makrofázích a tkáni brzlíku se nacházejí četné receptory vitaminu D (VDR), což značí specifickou roli vitaminu D a jeho metabolitů v imunitním systému.(13)

Cvičení

Pravidelné fyzické cvičení je spojováno se zdravým imunitním systémem. Mírné a vysoce intenzivní aktivity podporují stav brzlíku tím, že snižují stres a zlepšují stav organismu jako celku.(14) Příliš vysoká a stálá úroveň fyzického cvičení je však spojena se zvýšením biomarkerů spojených se stárnutím imunitního systému, které se s fyziologickým stárnutím částečně snižují.(15)

Snížení stresu

Chronický stres může poškozovat imunitní systém včetně brzlíku.(16) Zvýšené hladiny glukokortikoidů (např. kortizolu) mohou způsobit apoptózu thymocytů.(17) Metody snižování stresu, včetně meditace, jógy, mindfulness a mnoha dalších, o nichž se hovoří v knize. Resilient Being, by mohly nepřímo napomoci lepšímu fungování brzlíku.

Hormonální léčba

Některé studie se zabývaly možností využití růstových hormonů, pohlavních steroidů a hormonů thymu k obnovení funkce thymu, zejména ve stáří nebo u lidí s oslabenou imunitou. Studie ukázaly, že růstový hormon (GH), ghrelin (GRL) a inzulinu podobný růstový faktor 1 (IGF-1) mohou stimulovat regeneraci brzlíku. Na některých zvířecích modelech vedlo podávání GH nebo IGF-1 ke zvýšení hmoty thymu a zvýšení produkce T-buněk. Klinické studie u lidí ukázaly slibné výsledky při použití GH k regeneraci thymu.(18-20)

Vyhýbání se škodlivým látkám

Kouření a nadměrné pití alkoholu mohou zhoršovat imunitní odpověď, a tím škodit brzlíku. Chronické vystavení pesticidům, těžkým kovům, jako je olovo a rtuť, benzenu a dalším průmyslovým chemikáliím, dlouhodobé užívání imunosupresivních léků nebo kortikosteroidů, látek znečišťujících ovzduší, jako jsou jemné prachové částice (PM2,5), a rekreačních drog může zhoršit funkci brzlíku.(21-23) 

Imunoterapie

Pro zlepšení funkce brzlíku se zkoumají moderní terapie, jako jsou cytokiny nebo thymické peptidy, zejména u nemocí, jako je HIV/AIDS a některé druhy rakoviny. Příklady těchto terapií zahrnují keratinocytární růstový faktor (KGF), interleukin-22, RANKL, epidermální růstový faktor (EGF), BMP4 a IL-7.(24)

Kvalita spánku

Spánek má zásadní význam pro udržení zdravého imunitního systému; jeho kvalita přímo ovlivňuje funkci thymu. Brzlík je zodpovědný za produkci T-buněk, které jsou klíčové pro adaptivní imunitu, a jeho činnost je úzce spjata s cirkadiánními rytmy organismu. Špatná kvalita spánku, nepravidelný nebo nedostatečný spánek mohou tyto rytmy narušit, což vede ke snížené produkci T-buněk a zhoršení imunitních reakcí.(25)

Během hlubokého spánku probíhají v těle regenerační procesy, včetně uvolňování růstových hormonů a regulace zánětlivých markerů, což podporuje zdraví thymu. Naopak chronická spánková deprivace může zvýšit hladinu kortizolu, potlačit aktivitu brzlíku a urychlit jeho involuci.(26)

Peptidy a brzlík: Budoucí potenciál pro zdraví imunitního systému?

Velké pozornosti se dostalo zejména thymickým peptidům, a to kvůli jejich možnému významu pro dobrou funkci brzlíku a imunitního systému. Peptidy jsou buď přirozeně se vyskytující, nebo syntetické biologické látky používané k modulaci činnosti brzlíku. Nejvíce zkoumané syntetické tymové peptidy jsou následující:

Thymosin alfa-1

Nejvíce studovaný thymický peptid. Bylo zjištěno, že thymosin alfa-1 (Tα1) zlepšuje funkci T-buněk a používá se v několika klinických situacích, např. při léčbě chronických virových infekcí, některých druhů rakoviny a imunodeficitu. Zahrnuje změnu imunitní odpovědi, zlepšení zrání T-buněk a stimulaci produkce cytokinů.(27-28) Obecně se Tα1 může vázat na TLR3/4/9 a aktivovat navazující signální dráhy IRF3 a NF-κB, čímž podporuje proliferaci a aktivaci cílových imunitních buněk. Kromě toho jsou s Tα1 spojeny také TLR2 a TLR7 (toll-like receptory 2 a 7), které posilují vrozené a adaptivní imunitní odpovědi.(29)

Thymosin Beta-4 (TB-500)

Thymosin Beta-4 (Tβ4) neboli TB-500 je syntetický peptid, který se dnes používá díky své zásadní roli při hojení tkání, regeneraci a buněčné reparaci. Byl zkoumán pro svou schopnost urychlovat proces hojení ran, snižovat zánět a poskytovat kardiovaskulární ochranu, zejména po infarktu myokardu.(30)

Tβ4 má různé biologické aktivity, například inhibici zánětu a apoptózy a podporu proliferace a angiogeneze. Pokusy na zvířatech a klinické studie navíc uvádějí, že Tβ4 má terapeutické účinky na několik onemocnění nebo poranění, jako je infarkt myokardu a ischemicko-reperfuzní poškození, fibróza jater a ledvin, ulcerózní kolitida, rakovina tlustého střeva a kožní trauma.(31)

Jeho použití u lidí je však experimentální a není schváleno FDA a většina studií se provádí na zvířatech.

Obrázek: Umělecká interpretace TB-500.

Syntetické analogy thymulinu

Syntetická analoga thymulinu byla zkoumána za účelem zlepšení jeho stability a biologické aktivity. Tato analoga jsou vytvořena tak, aby napodobovala imunomodulační účinek přirozeného thymulinu, především ve funkci T-lymfocytů a protizánětlivém účinku.(32)

Závěr

Brzlík hraje zásadní roli v regulaci imunitního systému, především prostřednictvím vývoje a zrání T-buněk. S věkem se přirozeně zmenšuje a stává se méně aktivním, ale existují praktické způsoby, jak ho udržet v co nejlepší funkci. Protizánětlivá strava, pravidelné cvičení, kvalitní spánek a omezení stresu jsou jednoduché každodenní činnosti podporující zdraví brzlíku. Zajímavé možnosti, jak podpořit regeneraci a imunitu brzlíku, nabízejí thymické peptidy, hormonální terapie a imunoterapie. Péčí o brzlík můžete podpořit lepší celkové zdraví a odolnost.

Vědecké odkazy:

1. Haynes, B. & Markert, M. & Sempowski, G. & Patel, D. & Hale, L. (2000). The role of the thymus in immune reconstitution in aging, bone marrow transplantation, and HIV-1 infection [Úloha brzlíku v imunitní rekonstituci při stárnutí, transplantaci kostní dřeně a infekci HIV-1]. Annual Review of Immunology. 18 (1): 529–560.
2. Adkins, B. et al. (1987). Early events in T-cell maturation (Časné události ve zrání T-buněk). Annual Review of Immunology 5 (1): 325–365.
3. Savino, W. & Mendes-da-Cruz, D. & Lepletier, A. & Dardenne, M. (2016). Hormonální kontrola vývoje T-buněk ve zdraví a nemoci. Nature Reviews Endocrinology 12 (2): 77–89.
4. Goldstein, A. et al. (1977). Thymosin alfa1: izolace a sekvenční analýza imunologicky aktivního polypeptidu thymu. Sborník Národní akademie věd 74 (2): 725–729.
5. Costantini, C. et al. (2019). Přehodnocení thymosinu alfa1 v terapii rakoviny. Frontiers in Oncology 9: 873.
6. Dominari, A. et al. (2020). Thymosin alpha 1: komplexní přehled literatury. World Journal of Virology 9 (5): 67–78.
7. Harris, C. et al. (1994). Tři odlišné lidské thymopoetiny jsou odvozeny z alternativně sestřihané mRNA. Sborník Národní akademie věd 91 (14): 6283–6287.
8. Hogquist, K. & Baldwin, T. & Jameson, S. (2005). Centrální tolerance: učení se sebekontrole v brzlíku. Nature Reviews Immunology 5 (10): 772–782.
9. Audhya, T. & Scheid, M. & Goldstein, G. (1984). Kontrastní biologické aktivity thymopoetinu a spleninu, dvou blízce příbuzných polypeptidových produktů thymu a sleziny. Proceedings of the National Academy of Sciences 81 (9): 2847–2849.
10. Dardenne, M. & Savino, W. & Berrih, S. & Bach, J. (1985). Epitop závislý na zinku na molekule thymulinu, hormonu thymu. Sborník Národní akademie věd 82 (20): 7035–7038.
11. Taub, D. & Longo, D. (2005). Pohled na stárnutí a regeneraci thymu. Immunological Reviews 205 (1): 72–93
12. Dardenne, M. (2002). Zinek a imunitní funkce. European Journal of Clinical Nutrition 56 (3): S20-S23.
13. Maggini, S. & Wintergerst, E. & Beveridge, S. & Hornig, D. (2007). Vybrané vitaminy a stopové prvky podporují imunitní funkce posilováním epiteliálních bariér a buněčných a humorálních imunitních reakcí. British Journal of Nutrition 98 (S1): S29-S35
14. Duggal, N. & Pollock, R. & Lazarus, N. & Harridge, S. & Lord, J. (2018). Hlavní rysy imunenescence, včetně snížené produkce thymu, jsou v dospělosti zmírněny vysokou úrovní fyzické aktivity. Aging Cell 17 (2): e12750.
15. Moro-García, M. et al. (2014). Častá účast na velkoobjemovém cvičení v průběhu života je spojena s diferencovanější adaptivní imunitní odpovědí. Mozek, chování a imunita 39: 61–74.
16. Domínguez-Gerpe, L. & Rey-Méndez, M. (1997). Časový průběh involuce myší lymfatické tkáně během a po vystavení stresoru. Life Sciences 61 (10): 1019–1027.
17. Jondal, M. & Pazirandeh, A. & Okret, S. (2004). Různé role glukokortikoidů v homeostáze thymocytů? TRENDY v imunologii 25 (11): 595–600.
18. Savino, W. & Dardenne, M. (2010). Pleiotropní modulace thymických funkcí růstovým hormonem: od fyziologie k terapii. Aktuální názory ve farmakologii 10 (4): 434–442.
19. Chu, Y. et al. (2008). Exogenní inzulinu podobný růstový faktor 1 zvyšuje thymopoézu převážně prostřednictvím expanze thymických epiteliálních buněk. Blood 112 (7): 2836–2846.
20. Taub, D. & Murphy, W. & Longo, D. (2010). Omlazení stárnoucího brzlíku: signální dráhy zprostředkované růstovým hormonem a ghrelinem. Current Opinion in Pharmacology (Současné názory ve farmakologii). 10 (4): 408–424.
21. Shiels, M. et al. (2014). Kouření cigaret a změny systémových markerů imunity a zánětu. Journal of the National Cancer Institute 106 (11): dju294.
22. Han, Y. & Lin, T. L. & Pruett, S. (1993). Thymic atrophy caused by ethanol in a mouse model for binge drinking: involvement of endogenous glucocorticoids. Toxikologie a aplikovaná farmakologie. 123 (1): 16–25.
23. Ustarroz-Cano, M., López-Ángel, M., López-Valdez, N., García-Peláez, I., & Fortoul, T. I. (2019). Vliv atmosférického znečištění na brzlík. In Thymus. IntechOpen.
24. Duah, M. & Li, L. & Shen, J. & Lan, Q. & Pan, B. & Xu, K. (2021). Degenerace a regenerace brzlíku. Frontiers in Immunology 12: 706244.
25. Besedovsky, L. & Lange, T. & Haack, M. (2019). The Sleep-Immune Crosstalk in Health and Disease (Vzájemný vztah spánku a imunitního systému ve zdraví a nemoci). Physiological Reviews 99 (3): 1325–1380. 
26. Irwin, M. R., Olmstead, R., & Carroll, J. E. (2016). Poruchy spánku, délka spánku a zánět: systematický přehled a metaanalýza kohortových studií a experimentální spánkové deprivace. Biologická psychiatrie, 80(1), 40-52.
27. Romani, L. et al. (2007). Thymosin α1: endogenní regulátor zánětu, imunity a tolerance. Annals of the New York Academy of Sciences 1112 (1): 326–338.
28. Romani, L. et al. (2012). Jack of all trades: thymosin α1 and its pleiotropy (Vyznavač všech řemesel: thymosin α1 a jeho pleiotropie). Annals of the New York Academy of Sciences 1269 (1): 1-6.
29. Tao, N. et al. (2023). Thymosin α1 and its Role in Viral Infectious Diseases [Tymosin α1 a jeho role ve virových infekčních onemocněních]: Mechanismus a klinické použití. Molecules 28 (8): 3539.
30. Maar, K. et al. (2021). Utilizing Developmentally Essential Secreted Peptides Such as Thymosin Beta-4 to Remind the Adult Organs of Their Embryonic State-New Directions in Anti-Aging Regenerative Therapies (Využití vývojově důležitých vylučovaných peptidů, jako je tymosin beta-4, k připomenutí embryonálního stavu dospělých orgánů - nové směry v regenerativní terapii proti stárnutí). Cells 10 (6): 1343.
31. Xing, Y. & Ye, Y. & Zuo, H. & Li, Y. (2021). Progress on the Function and Application of Thymosin β4 [Pokrok ve funkci a využití tymosinu β4]. Frontiers in Endocrinology 12: 767785.
32. Lunin, S. & Khrenov, M. & Novoselova, T. & Parfenyuk, S. & Novoselova, E. (2008). Thymulin, thymický peptid, zabraňuje nadprodukci prozánětlivých cytokinů a proteinu tepelného šoku Hsp70 u myší trpících zánětem. Imunologická vyšetření 37 (8): 858–870.