NAD+ является коферментом, обнаруженным во всех живых клетках и необходим для основного функционирования тела. Уровни NAD+ снижаются с возрастом, что считается участником процесса старения.
Никотинамид аденин динуклеотид (NAD+/NADH)
НАД был впервые обнаружен во время ферментации дрожжей. С момента своего открытия было обнаружено, что NAD (никотинамид аденин динуклеотид) является основным кофактором, который участвует практически во всех клеточных реакциях. К ним относятся восстановление ДНК, функцию иммунной системы, производство АТФ и циркадные часы. NAD+ способствует производству энергии и позволяет клеткам работать должным образом. Дисрегуляция уровней NAD+ была связана с метаболическими заболеваниями и заболеваниями, связанными с старением, включая нейродегенерацию, дефектные иммунные ответы и рак.
NAD имеет две формы - NAD+ и NADH, которые оба управляют реакциями переноса электрона:
- NAD+ - это окислительный агент, который поднимает электроны из других молекул и, таким образом, становится уменьшенным
- NADH является восстановительным агентом, который образуется от уменьшенного NAD+ и затем используется для пожертвования электронов на другие молекулы, тем самым снова становятся NAD+
- Электроны NADH могут сохранять энергию, которая превращается в АТФ в митохондриях во время процесса, называемого окислительным фосфорилированием в митохондриях (см. Глава упражнений BioHacker Для получения дополнительной информации)
Изображение: Поддержание митохондриального бассейна NAD.
Источник: Stein, L. & Imai, S. (2012). Динамическая регуляция метаболизма NAD в митохондриях. Тенденции в эндокринологии и метаболизме 23 (9): 420–428.
Введение в NAD+
В идеале NAD+ находится в гомеостатическом статусе биосинтеза, потребления, утилизации и деградации как на клеточных, так и на системных уровнях. Клетки человека могут синтезировать NAD+ de novo от триптофана по пути кинуренана или от никотиновой кислоты (Na) по пути Preiss -Handler. Однако, Большинство NAD+ рециркулируют из никотинамида (NAM), NA, никотинамида рибозида (NR) и никотинамида мононуклеотида (NMN) в пути спасения для поддержания клеточных уровней NAD+. NAD+ может быть уменьшен в NADH в различных метаболических процессах, включая гликолиз, окисление жирных кислот и цикл Krebs.
Изображение: Обзор метаболизма NAD+ и его физиологической функции.
Источник: Xie, N. et al. (2020). NAD+ Метаболизм: патофизиологические механизмы и терапевтический потенциал. Сигнальная трансдукция и целевая терапия 5 (1): 1–37.
В качестве со-субстрата, важного для различных фундаментальных макромолекул, NAD+ может быть расщеплен NAD+-потребляющими ферментами. К ним относятся PARPS, Sirtuins, CD38 и SARM1 для генерации NAM и ADP-Ribose (см. Изображение). При нормальных гомеостатических условиях CD38 экспрессируется на низких уровнях, тогда как Растущее выражение CD38 со старением играет жизненно важную роль в возрастном снижении NAD+ снижение NAD+. Это понятие подтверждается наблюдением, что Ингибирование PARP1 и CD38 эффективно увеличивает общую доступность NAD+, что приводит к активации SIRT1.
Снижение уровней NAD+, основанное на недавней науке, связано со старением. Обычно уровни NAD+ падают менее чем вдвое после 60 лет по сравнению с уровнями в двадцатые годы. Большой вопрос заключается в том, почему уровни NAD+ снижаются в первую очередь. Было несколько теорий на этом, но Последняя и наиболее поддерживаемая теория заключается в том, что уровни NAD+ снижаются с возрастом, потому что он разрушается из-за чрезмерной активности фермента CD38, требующего NAD, CD38. Статус низкого NAD+ также известен ингибируйте иммунную систему организма и механизмы естественной защиты.
CD38, также известный как циклическая гидролаза RIBOSE ADP, представляет собой гликопротеин, обнаруженный на поверхности многих иммунных клеток (в частности, в частности), включая B -лимфоциты, природные клетки -киллеры, CD4⁺ и CD8. Обычно больше воспаления приводит к более высокой экспрессии CD38, которая затем истощает NAD+. Поэтому, Контроль воспаления и воспаления низкого уровня в целом, является лучшим способом минимизации потерь NAD+ из-за старения.
Изображение: Роль CD38 в метаболизме NAD+.
Источник: Hogan, K. & Chini, C. & Chini, E. (2019). Многогранный Ecto-Enzyme CD38: Роли в иммуномодуляции, раке, старении и метаболических заболеваниях. Границы в иммунологии 10: 1187.
NAD+ облегчает окислительное повреждение, вызванное вирусными и бактериальными инфекциями
Вирусные инфекции и инфекции в целом вызывают окислительный стресс в клетках -хозяевах (например, клетки человека). Следовательно, окислительный стресс считается патогенным фактором при вирусных инфекциях. Повышенная клеточная активная форма кислорода с помощью вирусной инфекции вызывает, например, повреждение ДНК, мутацию генов, гибель клеток, интеграцию вирусной ДНК и онкогенез. Чтобы восстановить повреждение ДНК, вызванное окислительным стрессом, необходимо большое количество NAD+ и потребляется повышенными PARP в ответ на вирусную инфекцию.
Сиртуины еще один класс ферментов, потребляющих NAD+, которые Антивирусные свойства широкого расстояния на различные вирусы (включая ВИЧ-1, HCMB, H1N1 и HCV). CD38 является третьим потребляющим ферментом NAD+, который сверхэкспрессируется в ответ на множественные вирусные инфекции. Дефицит CD38 приводит к повышению предрасположенности к нескольким патогенам.
Бактериальные инфекции также вызывают быстрое выработку внутриклеточных активных форм кислорода (АФК) Либо NADPH оксидазы (NOXS) или митохондрии, которые необходимы для макрофагов для очистки бактерий. NAD+/NADH оказывает бактерицидную активность, способствуя генерации АФК, провоспалительной реакции и антиинфекционной аутофагии. Этот полезный и естественный метаболический процесс нуждается в хорошо функционирующем метаболизме NAD+ и оптимальных уровнях NAD+ для правильного функционирования. Элиминация АФК приводит к дефектной бактерицидной (бактерийной) активности, позволяя бактериям выжить и многократно колонизировать различные ткани.
Это причина, почему использование слишком большого количества антиоксидантов все время не полезно для иммунной системы. Ключ здесь для оптимального гомеостаза заключается в том, чтобы иметь баланс между окислительным стрессом и антиоксидантной способностью.
Новые данные подтверждают гипотезу о том, что CD38 и продукты, контролируемые осью CD38/NAD+, могут играть значительную роль в патогенезе инфекции SARS-COV-2. Над экспрессией CD38 в Covid-19 вызывает гибель клеток в основном путем истощения NAD+. Пероральное введение предшественников NAD+ (NR, NAM и NMN), по -видимому, является наиболее эффективным подходом к пополнению уровней NAD+ (см. Позже). Из этих предшественников NAD+ NR (с дополнением 1 грамм в день) оказывает противовоспалительное действие в различных заболеваниях. Текущие научные данные, по -видимому, подтверждают, что ключевые события биосинтеза и потребления NAD+ играют значительную роль в противовирусном иммунном ответе. Увеличение уровней NAD+ путем модуляции биосинтетических путей или сокращение потребления NAD+ может помочь контролировать гипериммунный ответ на инфекцию SARS-COV-2.
Изображение: NAD+ дефицит в дисфункции и раке, связанной с старением.
Источник: Xie, N. et al. (2020). NAD+ Метаболизм: патофизиологические механизмы и терапевтический потенциал. Сигнальная трансдукция и целевая терапия 5 (1): 1–37.
Факторы образа жизни, которые снижают уровни NAD+:
- Циркадный ритм несоответствия
- Хроническое воспаление и окислительный стресс
- Постоянный избыток калорий (все время едет слишком много) - более высокий NADH, нижний NAD+
- Повышенный уровень сахара в крови и инсулин
- Хроническое употребление алкоголя
Возможные последствия дефицита NAD+:
- Нарушенная функция иммунной системы
- Ускоренное старение
- Митохондриальная дисфункция
- Нарушенные циркадные часы (со старением)
- Увеличение канцерогенеза и риск развития рака
- Повышенный риск резистентности к инсулину и развития диабета
- Повышенный риск ожирения
- Повышенный риск неалкогольной жировой болезни печени
- Повышенный риск нейродегенеративных расстройств
- Повышенный риск для сердца и почечной недостаточности
Лучшие способы повышения уровня NAD+ в организме:
В целом, внутриклеточные уровни NAD+ поддерживаются от 0,2 до 0,5 мм, в зависимости от типа клетки или ткани. Однако концентрация и распределение NAD+ могут колебаться в ответ на различные физиологические стимулы и клеточные стрессы.
- Практикуйте регулярное (прерывистое) ограничение пости и калорийности (читать далее здесь)
- Активируйте кетогенез в организме и регулярные периоды ограничения глюкозы
- Упражнения регулярно
- Практикуйте изменение тепла (Подробнее здесь)
- Лучшие источники пищи предшественников NAD+ включают:
- Сырой и ферментированный молочный (высокий в NR)
- Жирная рыба, такая как лосось, сардины, форель и скумбрия (высоко в ниацине)
- Оленя, говядина и куриная печень (высоко в ниацине)
- Свинина и индейка (высоко в триптофане и ниацине)
- Говядина (высоко в ниацине)
- Дополнение к предшественникам NAD+
- Никотинамид рибозид (NR): оптимальная доза 300 мг в день
- Никотинамид мононуклеотид (NMN): оптимальная доза 250–500 мг в день
- Липосомная доза примерно в 10 раз меньше
- Использование с триметиловым глицином (TMG) для оптимального процесса метилирования
- Ниацинамид (NAM): оптимальная доза 250–500 мг в день
- Никотиновая кислота (NA): оптимальная доза 250–500 мг за да
Не существует долгосрочных данных о безопасности непрерывного добавления с предшественниками NAD+, в частности NR и NMN. Наличие слишком высоких уровней NAD+ может также вызвать сбои в гомеостазе NAD+/NADH. К ним относятся несоответствия циркадного ритма и основанные на исследованиях мышей, нарушения цикла сна, а также невменяемые узоры голода и аппетитаПолем Основываясь на этом, это может быть идеально, чтобы взять предшественников NAD+ по утрам.
Рекомендуемые добавки:
Физиологические преимущества наличия высокого NAD+ в организме:
- Оптимальный Митохондриальное функционирование
- Важный биохимический элемент в производство энергии и мышечная функция
- Оптимальная функция мозга и Профилактика нейродегенерации
- Оптимальный цикл сна и поддержания естественных циркадных ритмов
- Защита от Окислительный стресс и воспаление
- Выживаемость клеток и выработка кислорода
- Замедленное старение и более длительный срок службы и здоровья с помощью Репарация митофагии и ДНК (на основе исследований мышей)
- Снижение риска сердечных заболеваний через Обращение к возрастной артериальной дисфункции и Улучшение общего здоровья сердца (на основе исследований мышей)
- Снижение старения кожи
///