Revitaliseer uw cellen: Top 3 Natuurlijke Senolytica voor een gezonde veroudering

Leer essentiële suppletievaardigheden met onze gids over de top drie natuurlijke senolytica die cellen kunnen verjongen en de gezondheid kunnen verbeteren. Naarmate we ouder worden, kan celveroudering - waarbij cellen stoppen met delen en zich ophopen in ons lichaam - leiden tot verschillende ouderdomsziekten. Bepaalde natuurlijke verbindingen zijn echter geïdentificeerd als krachtige senolytica die in staat zijn deze verouderde cellen selectief te verwijderen. Dit artikel gaat dieper in op de wetenschap achter deze opmerkelijke stoffen en hoe je ze in je dagelijkse routines kunt opnemen om de gezondheid te verbeteren.

Inleiding

Veroudering is een complex biologisch proces dat wordt gekenmerkt door een geleidelijke achteruitgang in fysiologische functies en een verhoogde vatbaarheid voor ziekten. Hoewel veroudering lang is gezien als een onvermijdelijk aspect van het leven, heeft recente vooruitgang in biogerontologie cellulaire en moleculaire mechanismen blootgelegd die hieraan ten grondslag liggen. Van deze mechanismen is cellulaire senescentie naar voren gekomen als een prominente veroorzaker van leeftijdsgerelateerde pathologieën. Het is een onomkeerbare groeistop die wordt veroorzaakt door verschillende stressfactoren.(1) 

Omdat het aantal senescente cellen toeneemt met veroudering, wordt verondersteld dat senescentie bijdraagt aan veroudering. Senescentie is nodig om de verspreiding en proliferatie van beschadigde cellen te voorkomen, waardoor een reactie van het immuunsysteem op gang komt. Dit cellulaire controlepunt vereist een efficiënt celsubstitutiesysteem waarbij zowel senescente cellen worden opgeruimd als progenitorcellen worden gemobiliseerd om het optimale aantal cellen te herstellen.(2)

Nucleaire DNA-schade wordt vaak gerapporteerd als een veel voorkomende onderliggende oorzaak van senescentie, voornamelijk in de vorm van DNA dubbelstrengsbreuken (DSB's) die de DNA-schaderespons (DDR) activeren. Langdurige DDR-activatie activeert senescentie. Eén of enkele DDR-signalerende telomeren (chromosoomuiteinden) zijn voldoende om replicatieve celsenescentie te activeren. Oncogene activering is ook een sterke trigger voor senescentie.(3)

Senescente cellen brengen substantiële veranderingen tot expressie in hun secretoom, dat vooral verrijkt is met pro-inflammatoire cytokines en matrix metalloproteïnases. Het wordt daarom het senescentie-geassocieerde secretoire fenotype (SASP) genoemd.. Senescente cellen vertonen duidelijke fenotypische veranderingen, zoals een afgeplatte morfologie, veranderde genexpressie en de afscheiding van ontstekingsbevorderende moleculen. Hoewel senescentie in eerste instantie dient als een tumoronderdrukkend mechanisme door de proliferatie van beschadigde cellen te stoppen, draagt de accumulatie van senescente cellen na verloop van tijd bij aan weefseldisfunctie en bevordert het verouderingsgerelateerde ziekten. (4)

 

Afbeelding: Aanjagers en fenotypes van senescentie.

Bron: Di Micco, R., Krizhanovsky, V., Baker, D., & d'Adda di Fagagna, F. (2021). Cellulaire senescentie bij veroudering: van mechanismen tot therapeutische mogelijkheden. Nature Reviews Moleculaire Celbiologie 22 (2): 75–95.

Gezien de schadelijke effecten van senescente cellen op de weefselhomeostase en de levensduur van het weefsel, is het aanpakken van deze cellen een veelbelovende therapeutische strategie geworden. Senolytica zijn stoffen die ontworpen zijn om apoptose in senescente cellen te induceren en gezonde cellen selectief te sparen. Ze kunnen ontstekingen verlichten en weefselregeneratie bevorderen. en het begin van leeftijdsgerelateerde pathologieën te vertragen.(5) 

Senolytische verbindingen

Talrijke natuurlijke en synthetische verbindingen zijn geïdentificeerd als potentiële senolytische stoffenquercetine (een natuurlijke verbinding) en dasatinib (een synthetisch geneesmiddel) zijn vroege kandidaten in deze klasse. Naast quercetine en dasatinib zijn er nog verschillende andere verbindingen, waaronder fisetin, navitoclax en ABT-263, veelbelovende senolytische eigenschappen laten zien in preklinische modellen. Dit artikel behandelt de top 3 van potentiële en veelbelovende natuurlijke senolytica die momenteel beschikbaar zijn. 

Fisetin

Fisetin is een bioactief flavonol (een polyfenol) waar veel onderzoek naar is gedaan vanwege zijn potentieel om de gezondheid en een lang leven te bevorderen, voornamelijk door celveroudering tegen te gaan. Het wordt voornamelijk gevonden in aardbeien, appels, kaki, uien, druiven en in kleine hoeveelheden in komkommer (zie afbeelding). Fisetin heeft een reeks biologische activiteiten die toe te schrijven zijn aan zijn unieke moleculaire structuur (een vlakke structuur en meerdere koolstofringen).(6-7)  

Een eerste verkenning van de eigenschappen van fisetine onthult zijn krachtige antioxidatieve capaciteit, die voortkomt uit zijn vermogen om reactieve zuurstofsoorten (ROS) te neutraliseren. Het speelt dus een cruciale rol in de cellulaire verdediging tegen oxidatieve stress.(8) 

Afbeelding: Voedingsbronnen van fisetin. 

Bron: Khan, N. & Syed, D. & Ahmad, N. & Mukhtar, H. (2013). Fisetin: een antioxidant voor gezondheidsbevordering. Antioxidanten & Redox Signaling 19 (2): 151–162.

De senolytische activiteit van Fisetin vormt een belangrijk aandachtspunt in het onderzoek naar een lang leven. Cellulaire senescentie is een toestand waarbij cellen stoppen met prolifereren en zich in de loop van de tijd opstapelen - het is betrokken bij verschillende leeftijdsgerelateerde ziekten (zie hiervoor in meer detail). Fisetin blijkt selectief apoptose in deze senescente cellen te induceren. Er wordt verondersteld dat deze selectieve verwijdering senescentie-geassocieerde fenotypes kan verlichten en zo kan bijdragen aan het vertragen of voorkomen van leeftijdsgerelateerde ziekten. Vergeleken met een andere mogelijke senolytische verbinding, is Fisetin ongeveer twee keer krachtiger dan quercetine (zie verderop in het artikel).(9-10)

De prooxidant activiteit van flavonoïden (zoals fisetin) is een belangrijke overweging bij het screenen op senolytica. Senescente cellen accumuleren hoge niveaus van koper en ijzer. Het selectieve mechanisme van quercetine of fisetine is expliciet geassocieerd met koper/ijzer bevorderde oxidatieve schade in senescente cellen waardoor apoptose-resistente cellen gedood worden.(11)

Fisetine beïnvloedt ook cruciale cellulaire signaalwegen die een integraal onderdeel vormen van het verouderingsproces. Het moduleert de functie van sirtuïnes (met name SIRT1), mTOR (remming) en JAK-STAT/NF-κB, die cruciaal zijn bij het reguleren van cellulaire overleving, apoptose en autofagie. Door deze routes te moduleren kan Fisetin theoretisch de cellulaire functie verbeteren, ontstekingen verminderen en weefselhomeostase behouden.(12-14)

Van fisetine is ook aangetoond dat het neuroprotectieve eigenschappen heeft. Het vermindert neuronale schade en verbetert cognitieve functies, voornamelijk door zijn antioxidatieve werking en modulatie van neuronale signaalwegen.(15-16)

Ondanks deze veelbelovende preklinische bevindingen is het essentieel om te erkennen dat het meeste onderzoek naar Fisetin beperkt is gebleven tot in vitro en diermodellen. Om deze resultaten te vertalen naar klinische toepassingen bij mensen, zijn strenge klinische studies nodig om de werkzaamheid, veiligheid en optimale dosering van Fisetin vast te stellen. Gelukkig zijn er al enkele klinische onderzoeken in gang gezet en zouden we in de komende jaren resultaten moeten hebben.(17-18)

Quercetine

Quercetine is een belangrijke antioxidant die wordt gecategoriseerd als een flavonol. Het komt van nature voor in veel groenten, fruit, bessen, bladeren en granen. Quercetine komt voornamelijk voor in kappertjes, radijs, dille, koriander, kool, rode ui, broccoli en bessen zoals veenbessen en lingonbessen. Quercetine is een van de belangrijkste en meest voorkomende flavonolen in de natuur.

Onderzoek toont aan dat quercetine werkt als een antiviraal, antimicrobieel en ontstekingsremmend middel.(19) Bovendien hebben onderzoeken de antihistamine werking van quercetine aangetoond, wat betekent dat het kan helpen bij de behandeling van allergieën.(20-21) De belangrijkste invloed van quercetine op het menselijk lichaam is het vermogen om stille ontstekingen te verminderen.(22)

Het potentieel van quercetine om een lang leven te bevorderen kan worden toegeschreven aan zijn antioxiderende eigenschappen. Als antioxidant ruimt quercetine vrije radicalen op, waardoor oxidatieve stress in het lichaam wordt verminderd. Onderzoek heeft aangetoond dat quercetine sirtuïnes (met name SIRT-1) kan activeren, die cellulaire processen zoals DNA-reparatie, genexpressie en metabolisme reguleren. De activering van sirtuïnes wordt in verband gebracht met een langere levensduur in verschillende organismen.(23-24)  

Van quercetine is ook aangetoond dat het de Nrf2 pathway activeert, en in celkernen activeert het de transcriptie van verschillende ARE-gestuurde genen (antioxidant response element). Deze genen verhogen de expressie van cytoprotectieve enzymen, zoals glutathion S-transferase, NAD(P)H chinon dehydrogenase 1 en heem oxygenase-1.(25)

Gewoonlijk worden quercetine supplementen ingenomen in een dosis van 500 mg tweemaal per dag. De optimale dosering van quercetine is echter nog niet vastgesteld. De aanbevolen dagelijkse hoeveelheid quercetine is meestal 5 tot 40 mg, maar het kan ook in aanzienlijk grotere hoeveelheden (> 500 mg) geconsumeerd worden.

Wat quercetine betreft, raden wij de liposomale vorm van Purovitalis aan.

Apigenine

Apigenine (4′,5,7,-trihydroxyflavon) is een van nature voorkomende flavonoïde verbinding in verschillende planten, waaronder peterselie, selderij en citrusvruchten. Het is vooral overvloedig aanwezig in de bloemen van de kamilleplant. Apigenine heeft het potentieel om te helpen bij het voorkomen van chronische ziekten zoals diabetes, Alzheimer, depressie, slapeloosheid en kanker, met voordelen die zijn waargenomen in vivo onderzoek (dierlijke en menselijke studies).(26)

Een van de meest veelbelovende aspecten van apigenine is het vermogen om de veerkracht van cellen te bevorderen. Van apigenine is aangetoond dat het de Nrf2 pathway activeert, die cruciaal is in de verdediging van het lichaam tegen oxidatieve stress en ontstekingen. Door de expressie van antioxidantenzymen zoals superoxide dismutase, catalase en glutathion peroxidase te stimuleren, helpt apigenine cellen te beschermen tegen schade veroorzaakt door reactieve zuurstofsoorten (ROS).(27) 

Naast de antioxiderende eigenschappen heeft apigenine ook ontstekingsremmende effecten. Het blijkt de productie van ontstekingsbevorderende cytokinen, zoals TNF-α, IL-1β en IL-6, te remmen door de NF-κB signaalroute te moduleren.(28) Apigenine is ook onderzocht op zijn potentiële antikankereigenschappen. Studies hebben aangetoond dat apigenine apoptose (geprogrammeerde celdood) kan induceren in verschillende kankercellijnen, waaronder borst-, prostaat- en darmkankercellen. Apigenine bevordert ook autofagie en helpt zo disfunctionele cellulaire elementen te verwijderen.(29-30)

Apigenine is ook bestudeerd vanwege zijn vermogen om verouderingsprocessen te moduleren. Eén zo'n route is de insuline/IGF-1 signaleringsroute (IIS), waarvan bekend is dat deze een rol speelt bij de regulering van de levensduur bij verschillende diersoorten. Van apigenine is aangetoond dat het de IIS-route remt, wat mogelijk de effecten nabootst van calorierestrictie, een bekende interventie om de levensduur te verlengen.(31-32) Bovendien remt apigenine de NAD+ase CD38, die geassocieerd wordt met het metabool syndroom, door de intracellulaire NAD+ niveaus te verhogen en de globale acetylatie van eiwitten te verlagen.(33) Met betrekking tot senescentie, in het bijzonder, is eenpigenine helpt om te voorkomen dat resterende senescente cellen SASP (senescence associated secretory phenotype; zie eerder) aanmaken om de gezondheid van cellen en weefsels te ondersteunen.(34)

Wat betreft dosering is er geen universeel aanbevolen dosis voor apigenine suppletie. Studies hebben echter doses gebruikt variërend van 25 tot 100 mg/kg lichaamsgewicht in diermodellen.(35) Supplementen variëren meestal van 50 tot 500 mg per dag. De meest effectieve en veilige dosering moet echter nog onomstotelijk worden vastgesteld. Apigenine wordt over het algemeen als veilig beschouwd, maar hoge doses kunnen een wisselwerking hebben met bepaalde medicijnen.

Conclusie

Tot slot van de analyse van het potentieel van natuurlijke senolytica, is het duidelijk dat verbindingen zoals fisetine, quercetine en apigenine significante senolytische capaciteiten vertonen die het verouderingsproces diepgaand kunnen beïnvloeden. Deze stoffen richten zich specifiek op het elimineren van senescente cellen en pakken zo een fundamenteel verouderingsmechanisme en gerelateerde pathologieën aan. Het integreren van deze bioactieve stoffen in het dieet - afkomstig uit bronnen als aardbeien, uien en kamille - is een strategische benadering om de celfunctie te verbeteren en de opeenstapeling van celschade in de loop der tijd te beperken.

Hoewel de preklinische gegevens veelbelovend zijn, vereist het vertalen van deze bevindingen naar praktische klinische strategieën verder empirisch onderzoek om de werkzaamheid en veiligheid te valideren. Daarom blijft het van cruciaal belang om deze verbindingen verder te onderzoeken in strenge klinische studies. 

Wetenschappelijke referenties:

1. Sikora, E., Arendt, T., Bennett, M., & Narita, M. (2011). Impact van cellulaire senescentie op verouderingsonderzoek. Verouderingsonderzoek reviews, 10(1), 146-152.
2. He, S., & Sharpless, N. E. (2017). Senescentie in gezondheid en ziekte. Cel, 169(6), 1000-1011.
3. Di Micco, R., Krizhanovsky, V., Baker, D., & d'Adda di Fagagna, F. (2021). Cellulaire senescentie bij veroudering: van mechanismen tot therapeutische mogelijkheden. Nature Reviews Moleculaire Celbiologie 22 (2): 75–95.
4. Kuilman, T. & Michaloglou, C. & Mooi, W. & Peeper, D. (2010). De essentie van senescentie. Genen & Ontwikkeling 24 (22): 2463–2479.
5. Kirkland, J. L., & Tchkonia, T. (2020). Senolytische geneesmiddelen: van ontdekking tot vertaling. Tijdschrift voor interne geneeskunde, 288(5), 518-536.
6. Sengupta, B. & Banerjee, A. & Sengupta, P. (2005). Interacties van het plantaardige flavonoid fisetin met macromoleculaire doelwitten: inzichten uit fluorescentiespectroscopische studies. Tijdschrift voor Fotochemie en Fotobiologie B: Biologie 80 (2): 79–86.
7. Tas, S. & Ghosal, S. & Karmakar, S. & Pramanik, G. & Bhowmik, S. (2023). Uncovering the Contrasting Binding Behavior of Plant Flavonoids Fisetin and Morin Having Subsidiary Hydroxyl Groups (- OH) with HRAS1 and HRAS2 i-Motif DNA Structures: Decoding the Structural Alterations and Positional Influences. ACS Omega 8 (33): 30315–30329.
8. Khan, N. & Syed, D. & Ahmad, N. & Mukhtar, H. (2013). Fisetin: een antioxidant voor gezondheidsbevordering. Antioxidanten en redoxsignalering 19 (2): 151–162.
9. Yousefzadeh, M. et al. (2018). Fisetin is een senotherapeuticum dat de gezondheid en levensduur verlengt. EBioMedicine 36: 18-28.
10. Wyld, L. et al. (2020). Senescentie en kanker: een overzicht van klinische implicaties van senescentie en senotherapieën. Kanker 12 (8): 2134.
11. Wang, Y. & He, Y. & Rayman, M. & Zhang, J. (2021). Prospective selective mechanism of emerging senolytic agents derived from flavonoids. Tijdschrift voor landbouw- en voedingsmiddelenchemie 69 (42): 12418–12423.
12. Wiciński, M. et al. (2023). Natuurlijke fytochemicaliën als SIRT-activatoren - Focus op potentiële biochemische mechanismen. Voedingsstoffen 15 (16): 3578.
13. Afroze, N. et al. (2022). Fisetin remt celproliferatie, induceert apoptose, verlicht oxidatieve stress en ontsteking in menselijke kankercellen, HeLa. Internationaal Tijdschrift voor Moleculaire Wetenschappen 23 (3): 1707.
14. Roy, T. et al. (2023). Dual targeting van mTOR/IL-17A en autofagie door fisetine verlicht psoriasis-achtige huidontsteking. Grenzen in Immunologie 13: 1075804.
15. Samanta, S. et al. (2022). De neuroprotectieve effecten van fisetine, een natuurlijk flavonoïde bij neurodegeneratieve ziekten: Focus op de rol van oxidatieve stress. Grenzen in de farmacologie 13: 1015835.
16. Singh, S. & Singh, A. & Garg, G. & Rizvi, S. I. (2018). Fisetin als calorische restrictie mimetisch beschermt rattenhersenen tegen veroudering geïnduceerde oxidatieve stress, apoptose en neurodegeneratie. Levenswetenschappen 193: 171–179.
17. Verdoorn, B. et al. (2021). Fisetin voor COVID-19 in geschoolde verpleeghuizen: Senolytische proeven in het COVID-tijdperk. Tijdschrift van de Amerikaanse Vereniging voor Geriatrie 69 (11): 3023–3033.
18. Kirkland, J. (2024). Alleviation by Fisetin of Frailty, Inflammation, and Related Measures in Older Women (AFFIRM). Klinische proeven.gov ID: NCT03430037.
19. Chirumbolo, S. (2010). De rol van quercetine, flavonolen en flavonen bij het moduleren van de ontstekingscelfunctie. Inflammatie & Allergie - Medicijndoelen 9 (4): 263–285.
20. Chirumbolo, S. (2011). Quercetine als potentieel anti-allergisch geneesmiddel: welke perspectieven? Iran Tijdschrift voor Allergie Astma en Immunologie 10 (2): 139–140.
21. Sagit, M. et al. (2017). Effectiviteit van quercetine in een experimenteel rattenmodel van allergische rhinitis. Europese Archives of Oto-Rhino-Laryngology 274 (8): 3087–3095.
22. Li, Y. et al. (2016). Quercetine, ontsteking en immuniteit. Voedingsstoffen 8 (3): 167.
23. Costa, L. & Garrick, J. & Roquè, P. & Pellacani, C. (2016). Mechanismen van neuroprotectie door Quercetine: Tegengaan van oxidatieve stress en meer. Oxidatieve geneeskunde en cellevensduur 2016: 2986796.
24. Cui, Z. et al. (2022). Therapeutische toepassing van quercetine bij verouderingsgerelateerde ziekten: SIRT1 als potentieel mechanisme. Grenzen in Immunologie 13: 943321.
25. Suraweera, T. & Rupasinghe, H. & Dellaire, G. & Xu, Z. (2020). Regeling van de Nrf2/ARE-route door flavonoïden in het dieet: A Friend or Foe for Cancer Management? Antioxidanten 9: 973.
26. Salehi, B. et al. (2019). Het therapeutisch potentieel van apigenine. Internationaal Tijdschrift voor Moleculaire Wetenschappen 20 (6): 1305.
27. Paredes-Gonzalez, X. et al. (2015). Inductie van NRF2-gemedieerde genexpressie door fytochemische flavonen apigenine en luteoline uit de voeding. Biofarmaceutica & Geneesmiddelenverdeling 36 (7): 440–451.
28. Ginwala, R. & Bhavsar, R. & Chigbu, D. & Jain, P. & Khan, Z. (2019). Potentiële rol van flavonoïden bij de behandeling van chronische ontstekingsziekten met speciale aandacht voor de ontstekingsremmende activiteit van apigenine. Antioxidanten 8 (2): 35.
29. Shukla, S. & Gupta, S. (2010). Apigenine: een veelbelovende molecule voor kankerpreventie. Farmaceutisch onderzoek 27: 962–978.
30. Sung, B. & Chung, H. & Kim, N. (2016). Rol van apigenine in kankerpreventie via de inductie van apoptose en autofagie. Journal of Cancer Prevention 21 (4): 216-226.
31. Pan, H. & Finkel, T. (2017). Belangrijke eiwitten en pathways die de levensduur reguleren. Tijdschrift voor Biologische Chemie 292 (16): 6452–6460.
32. Shukla, S. & Gupta, S. (2009). Apigenine onderdrukt insuline-achtige groeifactor I receptorsignalering in menselijke prostaatkanker: Een in vitro en in vivo studie. Moleculaire carcinogenese 48 (3): 243–252.
33. Escande, C. et al. (2013). Flavonoïde apigenine is een remmer van de NAD+ ase CD38: implicaties voor cellulair NAD+ metabolisme, eiwitacetylatie en de behandeling van het metabool syndroom. Diabetes 62 (4): 1084–1093.
34. Lim, H. & Park, H. & Kim, H. (2015). Effecten van flavonoïden op senescentie-geassocieerde secretoire fenotypevorming van bleomycine-geïnduceerde senescentie in BJ fibroblasten. Biochemische farmacologie 96 (4): 337–348.
35. Salehi, B. et al. (2019). Het therapeutisch potentieel van apigenine. Internationaal Tijdschrift voor Moleculaire Wetenschappen 20 (6): 1305.