Il NAD+ è un coenzima presente in tutte le cellule viventi ed è necessario per il funzionamento di base dell'organismo. I livelli di NAD+ diminuiscono con l'avanzare dell'età e si ritiene che ciò contribuisca al processo di invecchiamento.
Nicotinammide adenina dinucleotide (NAD+/NADH)
Il NAD è stato scoperto per la prima volta durante la fermentazione del lievito. Da allora si è scoperto che il NAD (nicotinammide adenina dinucleotide) è un importante cofattore che partecipa a quasi tutte le reazioni cellulari. Tra queste, la riparazione del DNA, la funzione del sistema immunitario, la produzione di ATP e la funzione dell'orologio circadiano. Il NAD+ favorisce la produzione di energia e consente alle cellule di funzionare correttamente. La disregolazione dei livelli di NAD+ è stata associata a malattie metaboliche e patologie legate all'invecchiamento, tra cui neurodegenerazione, risposte immunitarie difettose e cancro..
Il NAD ha due forme: NAD+ e NADH, che comandano entrambe le reazioni di trasferimento degli elettroni.:
- Il NAD+ è un agente ossidante che preleva elettroni da altre molecole e quindi si riduce
- Il NADH è un agente riducente che si forma a partire dal NAD+ ridotto e viene poi utilizzato per donare elettroni ad altre molecole, diventando così nuovamente NAD+.
- Gli elettroni del NADH possono immagazzinare energia che viene convertita in ATP nei mitocondri durante un processo chiamato fosforilazione ossidativa nei mitocondri (vedi capitolo Esercizio del Manuale del Biohacker per maggiori informazioni)
Immagine: Mantenimento del pool di NAD mitocondriale.
Fonte: Stein, L. & Imai, S. (2012). La regolazione dinamica del metabolismo del NAD nei mitocondri. Tendenze in Endocrinologia e Metabolismo 23 (9): 420–428.
Introduzione al NAD+
Idealmente, il NAD+ si trova in uno stato omeostatico di biosintesi, consumo, riciclo e degradazione sia a livello cellulare che sistemico. Le cellule umane possono sintetizzare NAD+ de novo dal triptofano attraverso la via della cinurenina o dall'acido nicotinico (NA) attraverso la via di Preiss-Handler. Tuttavia, la maggior parte del NAD+ viene riciclato dalla nicotinammide (NAM), dalla NA, dal nicotinammide riboside (NR) e dal nicotinammide mononucleotide (NMN) nella via di recupero per mantenere i livelli cellulari di NAD+. Il NAD+ può essere ridotto in NADH in vari processi metabolici, tra cui la glicolisi, l'ossidazione degli acidi grassi e il ciclo di Krebs.
Immagine: Panoramica del metabolismo del NAD+ e della sua funzione fisiologica.
Fonte: Xie, N. et al. (2020). Metabolismo del NAD+: meccanismi fisiopatologici e potenziale terapeutico. Trasduzione del segnale e terapia mirata 5 (1): 1–37.
Come co-substrato importante per varie macromolecole fondamentali, il NAD+ può essere scisso da enzimi che consumano NAD+. Questi includono PARP, sirtuine, CD38 e SARM1 per generare NAM e ADP-ribosio (vedi immagine). In condizioni omeostatiche normali, CD38 è espresso a bassi livelli, mentre l'aumento dell'espressione di CD38 con l'invecchiamento svolge un ruolo fondamentale nella riduzione del NAD+ associata all'età.. Questa nozione è confermata dall'osservazione che l'inibizione di PARP1 e CD38 aumenta efficacemente la disponibilità totale di NAD+, portando all'attivazione di SIRT1.
Una diminuzione dei livelli di NAD+, secondo la scienza recente, è associata all'invecchiamento. È comune che i livelli di NAD+ scendano a meno della metà dopo i 60 anni rispetto ai livelli dei vent'anni.. La domanda principale è perché i livelli di NAD+ diminuiscono. Ci sono state un paio di teorie al riguardo, ma la teoria più recente e più sostenuta è che i livelli di NAD+ diminuiscono con l'età perché vengono distrutti dall'iperattività di un enzima che consuma NAD, il CD38.. Un basso livello di NAD+ è anche noto per inibire il sistema immunitario e i meccanismi di difesa naturali dell'organismo.
Il CD38, noto anche come ADP ribosio idrolasi ciclica, è una glicoproteina presente sulla superficie di molte cellule immunitarie (in particolare i globuli bianchi), tra cui linfociti B, cellule natural killer, CD4⁺ e CD8. Di solito, una maggiore infiammazione determina una maggiore espressione di CD38, che quindi impoverisce il NAD+. Pertanto, controllare l'infiammazione di basso grado e l'infiammazione in generale è il modo migliore per ridurre la perdita di NAD+ dovuta all'invecchiamento..
Immagine: Ruolo del CD38 nel metabolismo del NAD+.
Fonte: Hogan, K. & Chini, C. & Chini, E. (2019). L'ectoenzima multiforme CD38: ruoli nell'immunomodulazione, nel cancro, nell'invecchiamento e nelle malattie metaboliche. Frontiere dell'immunologia 10: 1187.
Il NAD+ allevia il danno ossidativo causato da infezioni virali e batteriche
Le infezioni virali e le infezioni in generale causano stress ossidativo nelle cellule dell'ospite (ad esempio le cellule umane). Lo stress ossidativo è quindi considerato un fattore patogeno nelle infezioni virali. L'aumento delle specie reattive dell'ossigeno cellulare causato dalle infezioni virali provoca, ad esempio, danni al DNA, mutazioni genetiche, morte cellulare, integrazione del DNA virale e tumorigenesi. Per riparare i danni al DNA indotti dallo stress ossidativo, è necessaria una grande quantità di NAD+, che viene consumata dalle PARP elevate in risposta all'infezione virale.
Le sirtuine sono un'altra classe di enzimi che consumano NAD+ e che hanno proprietà antivirali ad ampio raggio su diversi virus (tra cui HIV-1, HCMB, H1N1 e HCV).. Il CD38 è il terzo enzima che consuma NAD+ e che viene sovraespresso in risposta a diverse infezioni virali. La carenza di CD38 comporta una maggiore predisposizione a diversi agenti patogeni.
Le infezioni batteriche inducono anche una rapida produzione di specie reattive dell'ossigeno (ROS) intracellulari. da parte delle NADPH ossidasi (NOX) o dei mitocondri, essenziali per l'eliminazione dei batteri da parte dei macrofagi. Il NAD+/NADH esercita l'attività battericida promuovendo la generazione di ROS, la risposta pro-infiammatoria e l'autofagia anti-infezione. Questo processo metabolico benefico e naturale ha bisogno di un metabolismo del NAD+ ben funzionante e di livelli ottimali di NAD+ per funzionare correttamente. L'eliminazione dei ROS si traduce in un'attività battericida difettosa, che consente ai batteri di sopravvivere e di colonizzare ripetutamente vari siti tissutali..
Questo è il motivo per cui l'uso continuo di troppi antiossidanti non è benefico per il sistema immunitario. La chiave per un'omeostasi ottimale è l'equilibrio tra stress ossidativo e capacità antiossidante.
Le evidenze emergenti supportano l'ipotesi che il CD38 e i prodotti controllati dall'asse CD38/NAD+ possano svolgere un ruolo significativo nella patogenesi dell'infezione da SARS-CoV-2.. La sovraespressione di CD38 in COVID-19 causa la morte cellulare principalmente per deplezione di NAD+.. La somministrazione orale di precursori di NAD+ (NR, NAM e NMN) sembra essere l'approccio più efficace per reintegrare i livelli di NAD+ (vedi oltre). Di questi precursori del NAD+, l'NR (integrato con 1 grammo al giorno) ha effetti antinfiammatori in diverse condizioni patologiche. Le attuali evidenze scientifiche sembrano confermare che gli eventi chiave della biosintesi e del consumo di NAD+ svolgono un ruolo significativo nella risposta immunitaria antivirale.. Aumentare i livelli di NAD+ modulando le vie biosintetiche o riducendo il consumo di NAD+ può aiutare controllare la risposta iperimmunitaria all'infezione da SARS-CoV-2.
Immagine: Deficit di NAD+ nelle disfunzioni associate all'invecchiamento e nel cancro.
Fonte: Xie, N. et al. (2020). Metabolismo del NAD+: meccanismi fisiopatologici e potenziale terapeutico. Trasduzione del segnale e terapia mirata 5 (1): 1–37.
Fattori dello stile di vita che riducono i livelli di NAD+:
- Disadattamento del ritmo circadiano
- Infiammazione cronica e stress ossidativo
- Eccesso calorico costante (mangiare sempre troppo) - NADH più alto, NAD+ più basso
- Livelli elevati di zucchero e insulina nel sangue
- Uso cronico di alcol
Possibili conseguenze della carenza di NAD+:
- Funzione del sistema immunitario compromessa
- Invecchiamento accelerato
- Disfunzione mitocondriale
- Disturbi dell'orologio circadiano (con l'invecchiamento)
- Aumento della cancerogenesi e del rischio di cancro
- Aumento del rischio di insulino-resistenza e di sviluppo del diabete
- Aumento del rischio di obesità
- Aumento del rischio di malattia del fegato grasso non alcolico
- Aumento del rischio di disturbi neurodegenerativi
- Aumento del rischio di insufficienza cardiaca e renale
I modi migliori per aumentare i livelli di NAD+ nell'organismo:
In generale, i livelli intracellulari di NAD+ si mantengono tra 0,2 e 0,5 mM, a seconda del tipo di cellula o del tessuto. Tuttavia, la concentrazione e la distribuzione del NAD+ possono fluttuare in risposta a diversi stimoli fisiologici e stress cellulari.
- Praticare il digiuno regolare (intermittente) e la restrizione calorica (per saperne di più qui)
- Attivare la chetogenesi nell'organismo e sottoporsi a regolari periodi di restrizione di glucosio.
- Esercitarsi regolarmente
- Praticare l'alterazione del calore (per saperne di più qui)
- Le migliori fonti alimentari di precursori di NAD+ includono:
- Latticini crudi e fermentati (ad alto contenuto di NAD)
- Pesci grassi come salmone, sardine, trota e sgombro (ad alto contenuto di niacina)
- Fegato di renna, manzo e pollo (ad alto contenuto di niacina)
- Maiale e tacchino (ad alto contenuto di triptofano e niacina)
- Manzo (ad alto contenuto di niacina)
- Integrazione con precursori di NAD
- Nicotinamide riboside (NR): dose ottimale 300 mg al giorno
- Nicotinamide mononucleotide (NMN): dose ottimale 250-500 mg al giorno
- La dose liposomiale è circa 10 volte più piccola
- Usare con la trimetilglicina (TMG) per un processo di metilazione ottimale
- Niacinamide (NAM): dose ottimale 250-500 mg al giorno
- Acido nicotinico (NA): dose ottimale 250-500 mg al giorno
Non esistono dati a lungo termine sulla sicurezza di un'integrazione continua con i precursori del NAD+, in particolare NR e NMN. Livelli troppo elevati di NAD+ possono inoltre causare disturbi nell'omeostasi NAD+/NADH. Tra questi vi sono gli squilibri del ritmo circadiano e, sulla base di studi effettuati sui topie, sulla base di studi sui topi, interruzioni del ciclo del sonno, nonché modelli di fame e appetito alterati. Per questo motivo, potrebbe essere ideale assumere i precursori di NAD+ al mattino.
Integratori consigliati:
Benefici fisiologici di un elevato livello di NAD+ nell'organismo:
- Ottimale funzionamento mitocondriale ottimale
- Elemento biochimico cruciale per produzione di energia e funzione muscolare
- Funzione cerebrale ottimale e prevenzione della neurodegenerazione
- Ciclo sonno-veglia ottimale e mantenimento dei ritmi circadiani naturali
- Protezione da stress ossidativo e infiammazione
- Sopravvivenza cellulare e produzione di ossigeno
- Rallentamento dell'invecchiamento e allungamento della durata della vita e della salute tramite la mitofagia e la riparazione del DNA (sulla base di studi sui topi)
- Riduzione del rischio di malattie cardiache tramite inversione della disfunzione arteriosa legata all'età e miglioramento della salute cardiaca complessiva (sulla base di studi sui topi)
- Riduzione dell'invecchiamento della pelle
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