Le NAD+ est une coenzyme présente dans toutes les cellules vivantes et nécessaire au fonctionnement de base de l'organisme. Les niveaux de NAD+ diminuent avec l'âge, ce qui contribuerait au processus de vieillissement.
Nicotinamide adénine dinucléotide (NAD+/NADH)
Le NAD a été découvert pour la première fois au cours de la fermentation de la levure. Depuis sa découverte, on a constaté que le NAD (nicotinamide adénine dinucléotide) est un cofacteur majeur qui participe à pratiquement toutes les réactions cellulaires. Celles-ci comprennent la réparation de l'ADN, la fonction du système immunitaire, la production d'ATP et la fonction de l'horloge circadienne. Le NAD+ favorise la production d'énergie et permet aux cellules de fonctionner correctement. La dérégulation des niveaux de NAD+ a été associée à des maladies métaboliques et à des maladies liées au vieillissement, y compris la neurodégénérescence, les réponses immunitaires défectueuses et le cancer..
Le NAD se présente sous deux formes : le NAD+ et le NADH, qui commandent tous deux les réactions de transfert d'électrons.:
- Le NAD+ est un agent oxydant qui capte les électrons d'autres molécules et devient ainsi réduit.
- Le NADH est un agent réducteur qui se forme à partir du NAD+ réduit et qui est ensuite utilisé pour donner des électrons à d'autres molécules, redevenant ainsi du NAD+.
- Les électrons du NADH peuvent stocker de l'énergie qui est convertie en ATP dans les mitochondries au cours d'un processus appelé phosphorylation oxydative dans les mitochondries (cf. chapitre "Exercice" du Biohacker's Handbook pour plus d'informations)
Image: Maintien du pool de NAD mitochondrial.
Source d'information: Stein, L. & Imai, S. (2012). La régulation dynamique du métabolisme du NAD dans les mitochondries. Trends in Endocrinology and Metabolism (Tendances en endocrinologie et métabolisme) 23 (9): 420–428.
Introduction au NAD
Idéalement, le NAD+ se trouve dans un état homéostatique de biosynthèse, de consommation, de recyclage et de dégradation au niveau cellulaire et systémique. Les cellules humaines peuvent synthétiser du NAD+ de novo à partir du tryptophane par la voie de la kynurénine ou de l'acide nicotinique (NA) par la voie de Preiss-Handler. Cependant, la majeure partie du NAD+ est recyclée à partir du nicotinamide (NAM), du NA, du riboside de nicotinamide (NR) et du mononucléotide de nicotinamide (NMN) dans la voie de récupération afin de maintenir les niveaux cellulaires de NAD+. Le NAD+ peut être réduit en NADH dans divers processus métaboliques, notamment la glycolyse, l'oxydation des acides gras et le cycle de Krebs.
Image: Vue d'ensemble du métabolisme du NAD+ et de sa fonction physiologique.
Source d'information: Xie, N. et al. (2020). Métabolisme du NAD+ : mécanismes physiopathologiques et potentiel thérapeutique. Transduction du signal et thérapie ciblée 5 (1): 1–37.
En tant que cosubstrat important pour diverses macromolécules fondamentales, le NAD+ peut être clivé par des enzymes consommatrices de NAD+. Il s'agit notamment des PARP, des sirtuines, de CD38 et de SARM1, qui génèrent du NAM et de l'ADP-ribose (voir l'image). Dans des conditions homéostatiques normales, le CD38 est exprimé à de faibles niveaux, tandis que le SARM1 est exprimé à de faibles niveaux. l'augmentation de l'expression de CD38 avec le vieillissement joue un rôle vital dans la réduction du NAD+ associée à l'âge.. Cette notion est confirmée par l'observation que l'inhibition de PARP1 et de CD38 augmente effectivement la disponibilité totale de NAD+, conduisant à l'activation de SIRT1.
Une diminution des niveaux de NAD+, d'après des données scientifiques récentes, est associée au vieillissement. Il est courant que les niveaux de NAD+ chutent de moitié après l'âge de 60 ans par rapport aux niveaux de la vingtaine.. La grande question est de savoir pourquoi les niveaux de NAD+ diminuent en premier lieu. Plusieurs théories ont été émises à ce sujet. la théorie la plus récente et la plus soutenue est que les niveaux de NAD+ diminuent avec l'âge parce qu'ils sont détruits par l'hyperactivité d'une enzyme consommatrice de NAD, la CD38.. Un faible taux de NAD+ est également connu pour inhiber le système immunitaire et les mécanismes de défense naturelle de l'organisme.
Le CD38, également connu sous le nom d'ADP ribose hydrolase cyclique, est une glycoprotéine présente à la surface de nombreuses cellules immunitaires (les globules blancs en particulier), notamment les lymphocytes B, les cellules tueuses naturelles, les CD4⁺ et les CD8. Généralement, une inflammation plus importante entraîne une expression plus élevée de CD38, qui épuise alors le NAD+. Par conséquent , le contrôle de l'inflammation de bas grade et de l'inflammation en général est le meilleur moyen de minimiser la perte de NAD+ due au vieillissement..
Image: Rôle de CD38 dans le métabolisme du NAD+.
Source d'information: Hogan, K. & Chini, C. & Chini, E. (2019). L'ecto-enzyme CD38 à multiples facettes : rôles dans l'immunomodulation, le cancer, le vieillissement et les maladies métaboliques. Frontiers in Immunology 10: 1187.
Le NAD+ atténue les dommages oxydatifs causés par les infections virales et bactériennes.
Les infections virales et les infections en général provoquent un stress oxydatif dans les cellules hôtes. (par exemple, les cellules humaines). Le stress oxydatif est donc considéré comme un facteur pathogène dans les infections virales. L'augmentation des espèces réactives de l'oxygène cellulaire due à l'infection virale provoque, par exemple, des dommages à l'ADN, des mutations génétiques, la mort cellulaire, l'intégration de l'ADN viral et la tumorigenèse. Pour réparer les lésions de l'ADN induites par le stress oxydatif, une grande quantité de NAD+ est nécessaire et consommée par des PARP élevées en réponse à l'infection virale.
Sirtuines sont une autre classe d'enzymes consommant du NAD+, qui ont des propriétés antivirales à large spectre sur divers virus (y compris le VIH-1, le HCMB, le H1N1 et le VHC).. Le CD38 est la troisième enzyme consommatrice de NAD+ qui est surexprimée en réponse à de multiples infections virales. La déficience en CD38 entraîne une prédisposition accrue à plusieurs agents pathogènes.
Les infections bactériennes induisent également une production rapide d'espèces réactives de l'oxygène (ROS) intracellulaires. soit par les NADPH oxydases (NOX), soit par les mitochondries, qui sont essentielles pour que les macrophages éliminent les bactéries. Le NAD+/NADH exerce son activité bactéricide en favorisant la production de ROS, la réponse pro-inflammatoire et l'autophagie anti-infectieuse. Ce processus métabolique bénéfique et naturel a besoin d'un métabolisme NAD+ qui fonctionne bien et de niveaux optimaux de NAD+ pour fonctionner correctement. L'élimination des ROS entraîne une activité bactéricide déficiente, ce qui permet aux bactéries de survivre et de coloniser de façon répétée divers sites tissulaires..
C'est la raison pour laquelle l'utilisation d'une trop grande quantité d'antioxydants en permanence n'est pas bénéfique pour le système immunitaire. La clé d'une homéostasie optimale réside dans l'équilibre entre le stress oxydatif et la capacité antioxydante.
De nouvelles données soutiennent l'hypothèse selon laquelle le CD38 et les produits contrôlés par l'axe CD38/NAD+ pourraient jouer un rôle important dans la pathogenèse de l'infection par le SRAS-CoV-2.. La surexpression de CD38 dans le COVID-19 provoque la mort cellulaire principalement par épuisement du NAD+.. L'administration orale de précurseurs du NAD+ (NR, NAM et NMN) semble être l'approche la plus efficace pour reconstituer les niveaux de NAD+ (voir plus loin). Parmi ces précurseurs du NAD+, le NR (supplémenté à raison de 1 gramme par jour) a des effets anti-inflammatoires dans différentes conditions pathologiques. Les données scientifiques actuelles semblent confirmer que des événements clés de la biosynthèse et de la consommation de NAD+ jouent un rôle important dans la réponse immunitaire antivirale.. Augmenter les niveaux de NAD+ en modulant les voies de biosynthèse ou en réduisant la consommation de NAD+ peut contribuer contrôler la réponse hyperimmune à l'infection par le SRAS-CoV-2..
Image: Les déficits en NAD+ dans les dysfonctionnements associés au vieillissement et au cancer.
Source d'information: Xie, N. et al. (2020). Métabolisme du NAD+ : mécanismes physiopathologiques et potentiel thérapeutique. Transduction du signal et thérapie ciblée 5 (1): 1–37.
Facteurs du mode de vie qui diminuent les niveaux de NAD+ :
- Déséquilibres du rythme circadien
- Inflammation chronique et stress oxydatif
- Excès calorique constant (manger trop tout le temps) - NADH plus élevé, NAD+ plus faible
- Taux élevés de sucre dans le sang et d'insuline
- Consommation chronique d'alcool
Conséquences possibles d'une carence en NAD+ :
- Altération de la fonction du système immunitaire
- Vieillissement accéléré
- Dysfonctionnement mitochondrial
- Perturbation de l'horloge circadienne (avec le vieillissement)
- Augmentation de la carcinogenèse et du risque de cancer
- Risque accru de résistance à l'insuline et de développement du diabète
- Risque accru d'obésité
- Risque accru de stéatose hépatique non alcoolique
- Risque accru de troubles neurodégénératifs
- Risque accru d'insuffisance cardiaque et rénale
Les meilleurs moyens d'augmenter les niveaux de NAD+ dans l'organisme :
En général, les niveaux intracellulaires de NAD+ sont maintenus entre 0,2 et 0,5 mM, selon le type de cellule ou de tissu. Cependant, la concentration et la distribution de NAD+ peuvent fluctuer en réponse à divers stimuli physiologiques et stress cellulaires.
- Pratiquer un jeûne régulier (intermittent) et une restriction calorique (lire plus ici)
- Activer la cétogenèse dans l'organisme et avoir des périodes régulières de restriction du glucose
- Faire de l'exercice régulièrement
- Pratiquer l'altération de la chaleur (en savoir plus) ici)
- Les meilleures sources alimentaires de précurseurs du NAD+ sont les suivantes :
- Les produits laitiers crus et fermentés (riches en NR)
- Les poissons gras tels que le saumon, les sardines, la truite et le maquereau (riches en niacine)
- Foie de renne, de bœuf et de poulet (riche en niacine)
- Porc et dinde (riches en tryptophane et en niacine)
- Viande de bœuf (riche en niacine)
- Supplémentation en précurseurs du NAD
- Nicotinamide riboside (NR) : dose optimale de 300 mg par jour
- Nicotinamide mononucléotide (NMN) : dose optimale 250-500 mg par jour
- La dose liposomale est environ 10 fois plus faible.
- A utiliser avec de la triméthylglycine (TMG) pour un processus de méthylation optimal.
- Niacinamide (NAM) : dose optimale 250-500 mg par jour
- Acide nicotinique (NA) : dose optimale 250-500 mg par jour
Il n'existe pas de données à long terme sur la sécurité d'une supplémentation continue en précurseurs de la NAD+, NR et NMN en particulier. Des niveaux trop élevés de NAD+ peuvent également entraîner des perturbations de l'homéostasie NAD+/NADH. Il s'agit notamment de déséquilibres du rythme circadien et, d'après des études menées sur des sourisdes perturbations du cycle du sommeil ainsi que des troubles de la faim et de l'appétit. Sur cette base, il peut être idéal de prendre les précurseurs de NAD+ le matin.
Suppléments recommandés :
Avantages physiologiques d'un taux élevé de NAD+ dans l'organisme :
- Optimal fonctionnement mitochondrial
- Élément biochimique essentiel dans la production d'énergie et la fonction musculaire
- Fonctionnement optimal du cerveau et prévention de la neurodégénérescence
- Cycle veille-sommeil optimal et maintien des rythmes circadiens naturels
- Protection contre stress oxydatif et l'inflammation
- Survie cellulaire et production d'oxygène
- Ralentissement du vieillissement et allongement de la durée de vie et de l'espérance de vie en bonne santé grâce à mitophagie et réparation de l'ADN (d'après des études sur les souris)
- Diminution du risque de maladie cardiaque par en inversant le dysfonctionnement artériel lié à l'âge et une amélioration de la santé cardiaque globale (d'après des études sur des souris)
- Diminution du vieillissement de la peau
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