Tüümuse tervis: Elujõulisuse ja immuunsuse suurendamise varjatud värav.

Selles artiklis uuritakse tüümuse näärme varjatud tähtsust ja uuritakse tõenduspõhiseid strateegiaid selle funktsiooni optimeerimiseks, et parandada immuunsust ja heaolu.

Sissejuhatus

Tüümus on immuunsüsteemi eriline primaarne lümfoidne organ. See paikneb eesmises ülemises mediastinumis, rinnaku tagaosas ja kopsude vahel. Tüümus on kahest eraldi, kuid omavahel seotud loobusest koosnev kühmnääre. Iga loobus on ümbritsetud ja jaguneb märkimisväärseks arvuks väiksemateks loobusteks. Lohud koosnevad koorest, mis on täis arenevaid T-rakke, ja keskkoest, kus asuvad küpsed T-rakud.(1)

Embrüogeneesis moodustub tüümus kolmandast neelukambrist. See suureneb kuni puberteedi saavutamiseni ja alustab siis elu jooksul involutsiooni. Seda involutsiooni iseloomustab tüümuse koe kahanemine ja asendumine rasvkoega, mille tõttu kaotab tüümus oma funktsiooni vanusega.

Tüümuse keskne roll on T-lümfotsüütide süntees ja küpsemine. Tümotsüüdid, ebaküpsed T-rakud, sünnivad luuüdi vereloome tüvirakkudest ja siirduvad tümuusse. Siin läbivad nad väga karmi valiku. Selektsiooniprotsess võimaldab vaid väikesel osal tümotsüütidest ellu jääda, tagades, et ringlusse lastakse ainult sobiva MHC-piirangu ja isetolerantsusega T-rakud.(2)

Pilt: Inimese tüümuse rakkude arhitektuur.

Allikas:  Shichkin, V. P., & Antica, M. (2020). Tüümuse regenereerimine ja tulevased väljakutsed. Tüvirakkude ülevaated ja aruanded, 16(2), 239-250.

Loomamudelitega tehtud uuringud on näidanud, et mitmesugustel peptiid- ja mittepeptiidhormoonidel on tüümuses mitmekülgne roll, mõjutades tüümotsüütide kasvu, arengut, liikumist ja programmeeritud rakusurma (apoptoosi) nende küpsemise käigus. Näiteks on teada, et sellised hormoonid nagu kasvuhormoon ja prolaktiin soodustavad tümotsüütide kasvu ja liikumist, samas kui glükokortikoidid kipuvad neis rakkudes apoptoosi käivitama.(3)

Tüümuse hormoonid ja nende mõju organismile

Tüümuskasvaja eritab ka mitmeid hormoone, näiteks tümosiini, tümopoietiini ja tümuliini. Need hormoonid algatavad T-rakkude diferentseerumise ja küpsemise. Eriti tümosiin on tõestatud, et see aktiveerib T-rakkude moodustumist teistes lümfoidorganites.

Tümosiinid

Tümosiinhormoonide rühm, eriti tümosiin alfa-1, on oluline T-lümfotsüütide küpsemisel.(4) Tümosiin alfa-1 parandab teatud immuunrakkude, näiteks dendriitiliste ja looduslike tapjarakkude tegevust. Samuti mõjutab see T-rakkude diferentseerumist ja hõlmab laiemat valdkonda kui ainult tüümuse ja selle tegevust, mis hõlmab T-rakke perifeersetes kudedes ja teistes lümfoidorganites. Tümosiini potentsiaali terapeutilise vahendina on põhjalikult uuritud, eriti krooniliste infektsioonide ravimisel immuunpuudulikkusega seisundites ja immunostimuleeriva vahendina vähiravis.(5-6)

Thymopoietin

Thymopoietiin mõjutab T-rakkude diferentseerumist ja T-rakkude selektsiooniprotsessi, võimaldades seega arenenud T-rakkudel asjakohaselt reageerida patogeenidele, ilma et nad ründaksid organismi kudesid. Thymopoietin aitab arendada tsentraalset immuunsüsteemi tolerantsust, mis on üks autoimmuunsuse ennetamise kriitilisi protsesse. Lisaks sellele kontrollib tümopoietiin ka neuromuskulaarset ülekannet.(7-9)

Thymuliin

Tümuliin on mitteapeptiid (üheksa aminohappejäägist koosnev oligopeptiid) hormoon, mida eritavad tüümuse epiteelirakud. See on aktiivne ainult siis, kui see on seotud tsingiga: tümuliin mõjutab T-rakkude ja teiste immuunsüsteemi rakutüüpide arengut ja aktiivsust. Tümuliini funktsioon on oluline immuunvastuse moduleerimisel, eriti tasakaalu säilitamisel eri tüüpi immuunrakkude vahel. Lisaks sellele väheneb timuliini tase vanuse korral, mis korreleerub vanusega seotud muutustega immuunsüsteemis - seetõttu võib seda kasutada immuunsüsteemi häirete raviks.(10-11)

Pilt: Kunstiline vaade tüümuse peptiidide kohta.

Tüümuse funktsiooni parandamine

Tüümuse funktsiooni parandamine, eriti vanemas eas, on kriitilise tähtsusega, sest tümus on immuunsüsteemi reguleerimisel oluline organ. Tüümuse funktsiooni parandamiseks ei ole üldtunnustatud ühtegi konkreetset meetodit, kuid mitmed lähenemisviisid võivad siiski olla kasulikud. 

Toidulisandid ja toitumine

Tüümuse tervise parandamiseks on pakutud välja mõned toitained ja toidulisandid. Näiteks tsink ja D-vitamiin on immuunsüsteemi jaoks elutähtsad ja toetavad tüümuse funktsiooni.(12) Monotsüütides, makrofaagides ja tüümuse koes leidub arvukalt D-vitamiini retseptoreid (VDR), mis tähistab D-vitamiini ja selle metaboliitide spetsiifilist rolli immuunsüsteemis.(13)

Harjutus

Regulaarne füüsiline koormus on seotud terve immuunsüsteemiga. Mõõdukas ja kõrgetasemeline tegevus toetab tüümuse seisundit, vähendades stressi ja parandades organismi kui terviku seisundit.(14) Liiga kõrge ja pidev kehaline koormus on aga seotud vananeva immuunsüsteemiga seotud biomarkerite suurenemisega, mis osaliselt vähenevad füsioloogilise vananemisega.(15)

Stressi vähendamine

Krooniline stress võib kahjustada immuunsüsteemi, sealhulgas tüümuse.(16) Glükokortikoidide (nt kortisooli) suurenenud tase võib põhjustada tümotsüütide apoptoosi.(17) Stressi vähendamise meetodid, sealhulgas meditatsioon, jooga, mindfulness ja paljud teised käsitletud Resilientne olemine raamatus, võivad kaudselt aidata tüümusel paremini toimida.

Hormonaalsed ravimeetodid

Mõned uuringud on uurinud kasvuhormoonide, suguhormoonide ja tüümuse hormoonide kasutamise võimalusi tüümuse funktsiooni taastamiseks, eriti vanemaealistel või immuunpuudulikkusega inimestel. Uuringud on näidanud, et kasvuhormoon (GH), greliin (GRL) ja insuliinilaadne kasvufaktor 1 (IGF-1) võivad stimuleerida tüümuse taastumist. Mõnes loomamudelis on GH või IGF-1 manustamine suurendanud tüümuse massi ja suurendanud T-rakkude tootmist. Kliinilised uuringud inimestel on näidanud paljulubavaid tulemusi GH kasutamisel tüümuse regenereerimiseks.(18-20)

Kahjulike ainete vältimine

Suitsetamine ja liigne alkoholitarbimine võivad halvendada immuunvastust ja seega kahjustada tüümuse tööd. Krooniline kokkupuude pestitsiidide, raskemetallide, nagu plii ja elavhõbe, benseeni ja muude tööstuskemikaalide, immunosupressiivsete ravimite või kortikosteroidide pikaajaline kasutamine, õhusaasteained, nagu peenosakeste (PM2,5), ja meelelahutuslike uimastite kasutamine võivad kõik kahjustada tüümuse funktsiooni.(21-23) 

Immunoteraapia

Tüümuse funktsiooni parandamiseks, eriti selliste haiguste nagu HIV/AIDS ja mõned vähivormid, uuritakse täiustatud ravimeetodeid, nagu tsütokiinid või tüümuse peptiidid. Selliste ravimeetodite hulka kuuluvad näiteks keratinotsüütide kasvufaktor (KGF), interleukiin-22, RANKL, epidermise kasvufaktor (EGF), BMP4 ja IL-7.(24)

Une kvaliteet

Uni on terve immuunsüsteemi säilitamisel elutähtis; selle kvaliteet mõjutab otseselt tüümuse funktsiooni. Tüümuskude vastutab T-rakkude tootmise eest, mis on olulised adaptiivse immuunsuse jaoks, ja selle aktiivsus on tihedalt seotud keha ööpäevaste rütmidega. Kehv une kvaliteet, ebakorrapärane või ebapiisav uni võib neid rütme häirida, mis viib T-rakkude tootmise vähenemiseni ja immuunvastuse nõrgenemiseni.(25)

Sügava une ajal läbib keha taastavaid protsesse, sealhulgas vabastab kasvuhormoone ja reguleerib põletikumarkereid, toetades tüümuse tervist. Seevastu krooniline unepuudus võib tõsta kortisoolitaset, mis pärsib tüümuse aktiivsust ja kiirendab selle taandarengut.(26)

Peptiidid ja tüümusepõied: Tulevikupotentsiaal immuunsüsteemi tervisele?

Tüümuse peptiidid on pälvinud palju tähelepanu, sest nende võimalik väärtus aitab kaasa tüümuse ja immuunsüsteemi heale toimimisele. Peptiidid on kas looduslikult esinevad või sünteetilised bioloogilised ained, mida kasutatakse tüümuse aktiivsuse moduleerimiseks. Kõige enam uuritud sünteetilised tümoeptiidid on järgmised:

Thymosin Alpha-1

Kõige rohkem uuritud tüümuse peptiid. On leitud, et tümosiin alfa-1 (Tα1) parandab T-rakkude funktsiooni ja seda on kasutatud mitmes kliinilises olukorras, näiteks krooniliste viirusinfektsioonide, mõnede vähkkasvajate ja immuunpuudulikkuse raviks. See hõlmab immuunvastuse muutmist, T-rakkude küpsemise parandamist ja tsütokiinide tootmise stimuleerimist.(27-28) Üldiselt võib Tα1 seonduda TLR3/4/9-ga ja aktiveerida allavoolu IRF3 ja NF-κB signaaliradu, soodustades seeläbi sihtrühma kuuluvate immuunrakkude proliferatsiooni ja aktiveerimist. Lisaks sellele on Tα1-ga seotud ka TLR2 ja TLR7 (toll-like receptorid 2 ja 7), mis tugevdavad kaasasündinud ja adaptiivseid immuunvastuseid.(29)

Thymosin Beta-4 (TB-500)

Thymosin Beta-4 (Tβ4) ehk TB-500 on sünteetiline peptiid, mida tänapäeval kasutatakse selle olulise rolli tõttu kudede paranemisel, regenereerimisel ja rakkude taastamisel. Seda uuriti selle võime tõttu kiirendada haavade paranemisprotsessi, vähendada põletikku ja pakkuda kardiovaskulaarset kaitset, eriti pärast müokardiinfarkti.(30)

Tβ4-l on mitmesuguseid bioloogilisi toimeid, nagu põletiku ja apoptoosi inhibeerimine ning proliferatsiooni ja angiogeneesi soodustamine. Lisaks sellele on loomkatsetes ja kliinilistes uuringutes teatatud, et Tβ4 avaldab terapeutilist mõju mitmete haiguste või vigastuste, näiteks müokardiinfarkti ja isheemia-reperfusioonikahjustuse, maksa- ja neerufibroosi, haavandilise koliidi, jämesoolevähi ja nahatrauma puhul.(31)

Siiski on selle kasutamine inimestel eksperimentaalne ja FDA poolt heaks kiitmata ning enamik uuringuid on läbi viidud loomadel.

Pilt: TB-500 kunstiline tõlgendus.

Sünteetilised tümuliini analoogid

Tümuliini sünteetilisi analooge on uuritud selle stabiilsuse ja bioloogilise aktiivsuse parandamiseks. Need analoogid on loodud jäljendama loodusliku timuliini immuunsüsteemi moduleerivat toimet, eelkõige T-lümfotsüütide funktsiooni ja põletikuvastast toimet.(32)

Kokkuvõte

Tüümuse näärme mängib olulist rolli immuunsüsteemi reguleerimisel, peamiselt T-rakkude arengu ja küpsemise kaudu. Loomulikult kahaneb ja muutub vanusega vähem aktiivseks, kuid on olemas praktilised viisid, kuidas hoida seda parimal võimalikul tasemel. Põletikuvastane toitumine, regulaarne kehaline tegevus, kvaliteetne uni ja stressi vähendamine on lihtsad igapäevased meetmed, mis toetavad tüümuse tervist. Tüümuse peptiidid, hormoonravi ja immunoteraapia pakuvad intrigeerivaid võimalusi tüümuse regenereerimise ja immuunsuse suurendamiseks. Tüümuse eest hoolitsedes saate edendada paremat üldist tervist ja vastupidavust.

Teaduslikud viited:

1. Haynes, B. & Markert, M. & Sempowski, G. & Patel, D. & Hale, L. (2000). Tüümuse roll immuunsüsteemi rekonstitutsioonis vananemise, luuüdi siirdamise ja HIV-1 infektsiooni korral. Annual Review of Immunology 18 (1): 529–560.
2. Adkins, B. et al. (1987). Varajased sündmused T-rakkude küpsemisel. Annual Review of Immunology 5 (1): 325–365.
3. Savino, W. & Mendes-da-Cruz, D. & Lepletier, A. & Dardenne, M. (2016). T-rakkude arengu hormonaalne kontroll tervises ja haigustes. Nature Reviews Endocrinology 12 (2): 77–89.
4. Goldstein, A. et al. (1977). Thymosin alfa1: immunoloogiliselt aktiivse tüümuse polüpeptiidi isoleerimine ja järjestusanalüüs. Proceedings of the National Academy of Sciences 74 (2): 725–729.
5. Costantini, C. et al. (2019). Timosiin alfa1 ümberhindamine vähiravis. Frontiers in Oncology 9: 873.
6. Dominari, A. et al. (2020). Thymosin alfa 1: põhjalik kirjanduse ülevaade. World Journal of Virology 9 (5): 67–78.
7. Harris, C. et al. (1994). Kolm erinevat inimese tümopoetiini tulenevad alternatiivselt splaissitud mRNAdest. Proceedings of the National Academy of Sciences 91 (14): 6283–6287.
8. Hogquist, K. & Baldwin, T. & Jameson, S. (2005). Keskne tolerantsus: enesekontrolli õppimine tüümuses. Nature Reviews Immunology 5 (10): 772–782.
9. Audhya, T. & Scheid, M. & Goldstein, G. (1984). Thymopoietiini ja spleniini, kahe tihedalt seotud tüümuse ja põrna polüpeptiidiprodukti vastandlik bioloogiline aktiivsus. Proceedings of the National Academy of Sciences 81 (9): 2847–2849.
10. Dardenne, M. & Savino, W. & Berrih, S. & Bach, J. (1985). Tsingist sõltuv epitoop tüümuliini, tüümushormooni molekulil. Proceedings of the National Academy of Sciences 82 (20): 7035–7038.
11. Taub, D. & Longo, D. (2005). Insights in thymic aging and regeneration. Immunological Reviews 205 (1): 72–93
12. Dardenne, M. (2002). Tsink ja immuunsüsteemi funktsioon. European Journal of Clinical Nutrition 56 (3): S20-S23.
13. Maggini, S. & Wintergerst, E. & Beveridge, S. & Hornig, D. (2007). Valitud vitamiinid ja mikroelemendid toetavad immuunfunktsiooni, tugevdades epiteelibarjääri ning rakulisi ja humoraalseid immuunvastuseid. British Journal of Nutrition 98 (S1): S29-S35
14. Duggal, N. & Pollock, R. & Lazarus, N. & Harridge, S. & Lord, J. (2018). Immunesenesensuse põhijooned, sealhulgas vähenenud tüümuse toodang, paranevad suure kehalise aktiivsuse tõttu täiskasvanueas. Aging Cell 17 (2): e12750.
15. Moro-García, M. et al. (2014). Sage osalemine suure mahuga treeningutes kogu elu jooksul on seotud diferentseerituma adaptiivse immuunvastusega. Aju, käitumine ja immuunsus 39: 61–74.
16. Domínguez-Gerpe, L. & Rey-Méndez, M. (1997). Hiirte lümfikoe involutsiooni ajaline kulg stressori ekspositsiooni ajal ja pärast seda. Life Sciences 61 (10): 1019–1027.
17. Jondal, M. & Pazirandeh, A. & Okret, S. (2004). Glükokortikoidide erinevad rollid tümotsüütide homöostaasis? TRENDS in Immunology 25 (11): 595–600.
18. Savino, W. & Dardenne, M. (2010). Tüümuse funktsioonide pleiotroopne moduleerimine kasvuhormooni poolt: füsioloogiast ravini. Current Opinion in Pharmacology 10 (4): 434–442.
19. Chu, Y. et al. (2008). Eksogeenne insuliinilaadne kasvufaktor 1 suurendab tüümopoeesiat peamiselt tüümuse epiteelirakkude laienemise kaudu. Blood 112 (7): 2836–2846.
20. Taub, D. & Murphy, W. & Longo, D. (2010). Vananeva tüümuse noorendamine: kasvuhormooni ja greliini vahendatavad signaaliteed. Current Opinion in Pharmacology 10 (4): 408–424.
21. Shiels, M. et al. (2014). Sigarettide suitsetamine ja süsteemsete immuunsüsteemi ja põletiku markerite varieerumine. Journal of the National Cancer Institute 106 (11): dju294.
22. Han, Y. & Lin, T. L. & Pruett, S. (1993). Etanooli põhjustatud tüümuse atroofia joomise hiire mudelis: endogeensete glükokortikoidide osalemine. Toxicology and Applied Pharmacology 123 (1): 16–25.
23. Ustarroz-Cano, M., López-Ángel, M., López-Valdez, N., García-Peláez, I., & Fortoul, T. I. (2019). Atmosfäärisaaste mõju tüümusele. In Thymus. IntechOpen.
24. Duah, M. & Li, L. & Shen, J. & Lan, Q. & Pan, B. & Xu, K. (2021). Tüümuse degeneratsioon ja regenereerimine. Frontiers in Immunology 12: 706244.
25. Besedovsky, L. & Lange, T. & Haack, M. (2019). Sleep-Immune Crosstalk in Health and Disease. Physiological Reviews 99 (3): 1325–1380. 
26. Irwin, M. R., Olmstead, R., & Carroll, J. E. (2016). Unehäired, une kestus ja põletik: kohortuuringute ja eksperimentaalse unepuudutuse süstemaatiline ülevaade ja metaanalüüs. Bioloogiline psühhiaatria, 80(1), 40-52.
27. Romani, L. et al. (2007). Thymosin α1: põletiku, immuunsuse ja tolerantsuse endogeenne regulaator. New Yorgi Teaduste Akadeemia annaalid 1112 (1): 326–338.
28. Romani, L. et al. (2012). Jack of all trades: tümosiin α1 ja selle pleiotroopia. New Yorgi Teaduste Akadeemia annaalid 1269 (1): 1-6.
29. Tao, N. et al. (2023). Thymosin α1 ja selle roll viirusinfektsioonhaigustes: Mehhanism ja kliiniline rakendus. Molecules . 28 (8): 3539.
30. Maar, K. et al. (2021). Arenguliselt oluliste erituvate peptiidide, nagu Thymosin Beta-4, kasutamine täiskasvanud organite embrüonaalse seisundi meenutamiseks - uued suunad vananemisvastastes regeneratiivsetes ravimeetodites. Cells 10 (6): 1343.
31. Xing, Y. & Ye, Y. & Zuo, H. & Li, Y. (2021). Progress on the Function and Application of Thymosin β4. Frontiers in Endocrinology 12: 767785.
32. Lunin, S. & Khrenov, M. & Novoselova, T. & Parfenjuk, S. & Novoselova, E. (2008). Thymuliin, tüümuse peptiid, takistab põletikuprootentsete tsütokiinide ja soojusšokivalgu Hsp70 ületootmist põletikku põdevatel hiirtel. Immunoloogilised uuringud 37 (8): 858–870.