NAD+ on koensüüm, mida leidub kõigis elusrakkudes ja mis on vajalik organismi põhitegevuseks. NAD+ tase väheneb vananedes, mis arvatakse olevat üks vananemisprotsessi põhjuseid.
Nikotiinamiid-adeniindinukleotiid (NAD+/NADH)
NAD avastati esmakordselt pärmi kääritamise käigus. Pärast selle avastamist on leitud, et NAD (nikotiinamiidadeniindinukleotiid) on peamine kofaktor, mis osaleb peaaegu kõigis rakureaktsioonides. Nende hulka kuuluvad DNA parandamine, immuunsüsteemi toimimine, ATP tootmine ja ööpäevase kella toimimine. NAD+ soodustab energiatootmist ja võimaldab rakkudel korralikult töötada. NAD+ taseme düsregulatsiooni on seostatud ainevahetushaiguste ja vananemisega seotud haigustega, sealhulgas neurodegeneratsiooniga, defektsete immuunvastustega ja vähiga..
NADil on kaks vormi - NAD+ ja NADH, mis mõlemad juhivad elektroniülekandereaktsioone.:
- NAD+ on oksüdeeriv aine, mis võtab teistelt molekulidelt elektrone üles ja muutub seega redutseeritavaks
- NADH on redutseeriv aine, mis moodustub redutseeritud NAD+-st ja mida seejärel kasutatakse elektronide loovutamiseks teistele molekulidele, muutudes seega taas NAD+-ks.
- NADH elektronid võivad salvestada energiat, mis muundatakse mitokondrites ATP-ks protsessi käigus, mida nimetatakse oksüdatiivseks fosforüülimiseks mitokondrites (vt. Biohackeri käsiraamatu harjutuste peatükki lisateavet)
Pilt: Mitokondriaalse NAD-varu säilitamine.
Allikas: Stein, L. & Imai, S. (2012). NAD metabolismi dünaamiline regulatsioon mitokondrites. Trends in Endocrinology and Metabolism (suundumused endokrinoloogias ja ainevahetuses). 23 (9): 420–428.
Sissejuhatus NAD+-i kohta
Ideaalis on NAD+ homöostaatilises seisundis, mis hõlmab biosünteesi, tarbimist, ringlussevõttu ja lagundamist nii raku kui ka süsteemsel tasandil. Inimese rakud võivad sünteesida NAD+ de novo trüptofaanist künureniini teel või nikotiinhappest (NA) Preiss-Handleri teel. Siiski, enamus NAD+ taaskasutatakse nikotiinamiidist (NAM), NA-st, nikotiinamiidribosiidist (NR) ja nikotiinamiidmononukleotiidist (NMN) päästeteel, et säilitada raku NAD+ taset. NAD+ võib redutseeruda NADH-ks erinevates ainevahetusprotsessides, sealhulgas glükolüüsis, rasvhapete oksüdatsioonis ja Krebsi tsüklis.
Pilt: Ülevaade NAD+ ainevahetusest ja selle füsioloogilisest funktsioonist.
Allikas: Xie, N. et al. (2020). NAD+ metabolism: patofüsioloogilised mehhanismid ja terapeutiline potentsiaal. Signaaliülekanne ja sihitud ravi 5 (1): 1–37.
Erinevate põhiliste makromolekulide jaoks olulise ko-substraadina võib NAD+ olla NAD+ tarbivate ensüümide poolt lõhutud. Nende hulka kuuluvad PARP-d, sirtuiinid, CD38 ja SARM1, et tekitada NAM ja ADP-riboosi (vt pilti). Normaalsetes homöostaatilistes tingimustes ekspresseerub CD38 madalal tasemel, samas kui CD38 suurenev ekspressioon vananemisega mängib olulist rolli vananemisega seotud NAD+ vähenemisel.. Seda arusaama kinnitab tähelepanek, et PARP1 ja CD38 inhibeerimine suurendab tõhusalt NAD+ kogu kättesaadavust, mis viib SIRT1 aktiveerumiseni..
NAD+ taseme vähenemine on hiljutise teaduse põhjal seotud vananemisega. On tavaline, et NAD + tase langeb pärast 60-aastaseks saamist vähem kui poole võrra võrreldes kahekümnendate aastate tasemega. Suur küsimus on, miks NAD+ tase üldse langeb. Selle kohta on olnud mitu teooriat, kuid viimane ja kõige enam toetatud teooria on, et NAD+ tase langeb vanusega, sest seda hävitab NADi tarbiva ensüümi CD38 liigne aktiivsus.. Madal NAD+ seisund on teadaolevalt ka pärsib organismi immuunsüsteemi ja loomulikke kaitsemehhanisme.
CD38, tuntud ka kui tsükliline ADP-ribooshüdrolaas, on glükoproteiin, mida leidub paljude immuunsüsteemi rakkude (eelkõige valgeliblede), sealhulgas B-lümfotsüütide, looduslike tapjarakkude, CD4⁺ ja CD8 pinnal. Tavaliselt toob suurem põletik kaasa CD38 suurema ekspressiooni, mis omakorda kahandab NAD+. Seetõttu, on madala astme põletiku ja põletiku kontrollimine üldiselt parim viis minimeerida vananemisest tingitud NAD+ kadu..
Pilt: CD38 roll NAD+ ainevahetuses.
Allikas: Hogan, K. & Chini, C. & Chini, E. (2019). Mitmekülgne ektoensüüm CD38: rollid immunomodulatsioonis, vähktõves, vananemises ja ainevahetushaigustes. Frontiers in Immunology 10: 1187.
NAD+ leevendab viirus- ja bakteriaalsetest infektsioonidest põhjustatud oksüdatiivset kahjustust
Viirusinfektsioonid ja infektsioonid üldiselt põhjustavad peremeesrakkudes oksüdatiivset stressi (nt inimese rakud). Seega peetakse oksüdatiivset stressi viirusinfektsioonide patogeenseks teguriks. Viirusinfektsioonist tingitud rakkude reaktiivsete hapnikuliikide suurenemine põhjustab näiteks DNA kahjustusi, geenimutatsioone, rakusurmasid, viirusliku DNA integreerumist ja kasvajate teket. Oksüdatiivsest stressist põhjustatud DNA-kahjustuste parandamiseks on vaja suurt kogust NAD+, mida tarbivad kõrgenenud PARP-d vastuseks viirusinfektsioonile.
Sirtuiinid on teine NAD+ tarbivate ensüümide klass, mis on laiaulatuslikud viirusevastased omadused erinevate viiruste (sh HIV-1, HCMB, H1N1 ja HCV) suhtes.. CD38 on kolmas NAD+ tarbiv ensüüm, mis on üleekspresseeritud vastusena mitmetele viirusinfektsioonidele. CD38 puudulikkuse tulemuseks on suurenenud eelsoodumus mitmete patogeenide suhtes.
Bakteriaalsed infektsioonid indutseerivad ka rakusiseste reaktiivsete hapnikuliikide (ROS) kiiret tootmist. kas NADPH-oksüdaaside (NOX) või mitokondrite poolt, mis on makrofaagidele bakterite kõrvaldamiseks hädavajalikud. NAD+/NADH avaldab bakteritsiidset toimet, soodustades ROSi teket, põletikuvastast reaktsiooni ja infektsioonivastast autofaagiat. See kasulik ja loomulik ainevahetusprotsess vajab nõuetekohaseks toimimiseks hästi toimivat NAD+ ainevahetust ja optimaalset NAD+ taset. ROS-i kõrvaldamise tulemuseks on defektne bakteritsiidne (baktereid hävitav) aktiivsus, mis võimaldab bakteritel ellu jääda ja korduvalt koloniseerida erinevaid koekohti..
See on põhjus, miks liiga paljude antioksüdantide pidev kasutamine ei ole immuunsüsteemile kasulik. Optimaalse homöostaasi võtmeks on siinkohal tasakaal oksüdatiivse stressi ja antioksüdantide võimekuse vahel.
Tekkivad tõendid toetavad hüpoteesi, et CD38 ja CD38/NAD+ telje poolt kontrollitavad tooted võivad mängida olulist rolli SARS-CoV-2 nakkuse patogeneesis.. CD38 liigne ekspressioon COVID-19-s põhjustab rakusurma peamiselt NAD+ ammendumise kaudu.. NAD+ eellaste (NR, NAM ja NMN) suukaudne manustamine näib olevat kõige tõhusam lähenemisviis NAD+ taseme taastamiseks (vt hiljem). NAD+ lähteainetest on NR (1 grammi päevas) põletikuvastane toime erinevates haigusseisundites. Praegused teaduslikud tõendid näivad kinnitavat, et NAD+ biosünteesi ja tarbimise võtmesündmused mängivad olulist rolli viirusevastases immuunvastuses.. NAD+ taseme suurendamine biosünteesiradade moduleerimise abil või vähendades NAD+ tarbimist, võib aidata kontrollida hüperimmuunset reaktsiooni SARS-CoV-2 infektsioonile..
Pilt: NAD+ defitsiit vananemisega seotud talitlushäirete ja vähi korral.
Allikas: Xie, N. et al. (2020). NAD+ metabolism: patofüsioloogilised mehhanismid ja terapeutiline potentsiaal. Signaaliülekanne ja sihitud ravi 5 (1): 1–37.
Eluviisifaktorid, mis vähendavad NAD+ taset:
- Tsirkadiaanse rütmi mittevastavus
- Krooniline põletik ja oksüdatiivne stress
- Pidev kalorite ülejääk (sööb kogu aeg liiga palju) - kõrgem NADH, madalam NAD+
- Kõrgenenud veresuhkru ja insuliini tase
- Krooniline alkoholi tarvitamine
NAD+ puuduse võimalikud tagajärjed:
- Immuunsüsteemi funktsiooni halvenemine
- Kiirendatud vananemine
- Mitokondriaalne düsfunktsioon
- häiritud ööpäevane kell (vananemisega)
- Suurenenud kantserogenees ja vähirisk.
- Suurenenud insuliiniresistentsuse ja diabeedi tekke risk.
- Suurenenud risk rasvumise tekkeks
- suurenenud risk mittealkohoolse rasvmaksahaiguse tekkeks.
- Suurenenud risk neurodegeneratiivsete häirete tekkeks
- Suurenenud risk südame- ja neerupuudulikkuse tekkeks
Parimad viisid NAD+ taseme suurendamiseks organismis:
Üldiselt hoitakse rakusisene NAD+ tase vahemikus 0,2-0,5 mM, sõltuvalt raku tüübist või koest. Siiski võib NAD+ kontsentratsioon ja jaotumine kõikuda vastusena erinevatele füsioloogilistele stiimulitele ja rakustressidele.
- Harjutage regulaarset (vahelduvat) paastumist ja kalorite piiramist. (loe lähemalt siin)
- Aktiveerige ketogeneesi organismis ja pidage regulaarselt glükoosi piiramise perioode
- Treenige regulaarselt
- Harjutage soojuse muutmist (loe lähemalt siin)
- Parimad NAD+ lähteained toiduainetest on järgmised:
- Toor- ja fermenteeritud piimatooteid (kõrge NR sisaldus).
- Rasvane kala, nagu lõhe, sardiinid, forell ja makrell (kõrge niatsiinisisaldusega).
- Põhjapõdra-, veise- ja kanamaks (kõrge niatsiinisisaldusega).
- sealiha ja kalkun (kõrge trüptofaani ja niatsiini sisaldus).
- Veiseliha (kõrge niatsiinisisaldusega)
- Täiendavad NAD+ lähteained
- Nikotiinamiidribosiid (NR): optimaalne annus 300 mg päevas.
- Nikotiinamiidmononukleotiid (NMN): optimaalne annus 250-500 mg päevas.
- Liposomaalne annus on umbes 10x väiksem.
- Kasutage koos trimetüülglütsiiniga (TMG) optimaalse metülatsiooniprotsessi jaoks.
- Niatsiinamiid (NAM): optimaalne annus 250-500 mg päevas.
- Nikotiinhape (NA): optimaalne annus 250-500 mg päevas.
Puuduvad pikaajalised andmed NAD+ eellaste, eriti NR ja NMN, pideva lisamise ohutuse kohta. Liiga kõrge NAD+ tase võib põhjustada ka häireid NAD+/NADH homöostaasis. Nende hulka kuuluvad ööpäevase rütmi mittevastavused ja hiirte uuringute põhjalunetsükli häired, samuti häiritud nälja ja söögiisu mustrid.. Sellest lähtuvalt võib olla ideaalne võtta NAD+ eelained hommikul.
Soovitatavad toidulisandid:
Kõrge NAD+ sisalduse füsioloogiline kasu organismis:
- Optimaalne mitokondrite töö
- Oluline biokeemiline element energiatootmises ja lihaste toimimises
- optimaalne aju toimimine ja neurodegeneratsiooni ennetamine
- optimaalne une-ärkveloleku tsükkel ja loomuliku ööpäevase rütmi säilitamine
- kaitse oksüdatiivse stressi eest ja põletik
- Rakkude ellujäämine ja hapnikutootmine
- Aeglustunud vananemine ja pikem eluiga & tervise kestus kaudu. mitofaagia ja DNA parandamine (hiirte uuringute põhjal)
- Vähenenud südamehaiguste risk läbi vanusega seotud arterite talitlushäirete tagasipööramine ja paranenud üldine südametervise seisund (põhineb hiirte uuringutel)
- Vähenenud naha vananemine
///