A NAD+ é uma coenzima que se encontra em todas as células vivas e é necessária para o funcionamento básico do corpo. Os níveis de NAD+ diminuem à medida que envelhecemos, o que se pensa ser um fator que contribui para o processo de envelhecimento.
Nicotinamida adenina dinucleótido (NAD+/NADH)
O NAD foi descoberto pela primeira vez durante a fermentação de leveduras. Desde a sua descoberta, verificou-se que o NAD (nicotinamida adenina dinucleótido) é um cofator importante que participa em praticamente todas as reacções celulares. Estas incluem a reparação do ADN, o funcionamento do sistema imunitário, a produção de ATP e o funcionamento do relógio circadiano. O NAD+ favorece a produção de energia e permite o bom funcionamento das células. A desregulação dos níveis de NAD+ tem sido associada a doenças metabólicas e doenças relacionadas com o envelhecimento, incluindo a neurodegeneração, respostas imunitárias deficientes e cancro.
O NAD tem duas formas - NAD+ e NADH, que comandam as reacções de transferência de electrões:
- O NAD+ é um agente oxidante que capta electrões de outras moléculas, tornando-se assim reduzido
- O NADH é um agente redutor que se forma a partir do NAD+ reduzido e é depois utilizado para doar electrões a outras moléculas, transformando-se novamente em NAD+
- Os electrões do NADH podem armazenar energia que é convertida em ATP na mitocôndria durante um processo denominado fosforilação oxidativa na mitocôndria (ver capítulo Exercício do Biohacker's Handbook para mais informações)
Imagem: Manutenção da reserva mitocondrial de NAD.
Fonte: Stein, L. & Imai, S. (2012). A regulação dinâmica do metabolismo do NAD nas mitocôndrias. Tendências em Endocrinologia e Metabolismo 23 (9): 420–428.
Introdução ao NAD+
Idealmente, o NAD+ encontra-se num estado homeostático de biossíntese, consumo, reciclagem e degradação, tanto a nível celular como sistémico. As células humanas podem sintetizar NAD+ de novo a partir do triptofano, através da via da quinurenina, ou a partir do ácido nicotínico (NA), através da via de Preiss-Handler. No entanto, a maior parte do NAD+ é reciclado a partir da nicotinamida (NAM), da NA, do ribósido de nicotinamida (NR) e do mononucleótido de nicotinamida (NMN) na via de recuperação para manter os níveis celulares de NAD+. O NAD+ pode ser reduzido a NADH em vários processos metabólicos, incluindo a glicólise, a oxidação dos ácidos gordos e o ciclo de Krebs.
Imagem: Visão geral do metabolismo do NAD+ e da sua função fisiológica.
Fonte: Xie, N. et al. (2020). Metabolismo do NAD+: mecanismos fisiopatológicos e potencial terapêutico. Transdução de sinais e terapia direcionada 5 (1): 1–37.
Como co-substrato importante para várias macromoléculas fundamentais, o NAD+ pode ser clivado por enzimas consumidoras de NAD+. Estas incluem PARPs, sirtuínas, CD38 e SARM1 para gerar NAM e ADP-ribose (ver imagem). Em condições homeostáticas normais, o CD38 é expresso em níveis baixos, enquanto o aumento da expressão de CD38 com o envelhecimento desempenha um papel vital na redução de NAD+ associada à idade. Esta noção é confirmada pela observação de que a inibição de PARP1 e CD38 aumenta efetivamente a disponibilidade total de NAD+, levando à ativação de SIRT1.
Uma diminuição dos níveis de NAD+, com base em dados científicos recentes, está associada ao envelhecimento. É comum que os níveis de NAD+ caiam para menos de metade após os 60 anos de idade, em comparação com os níveis dos vinte anos. A grande questão é saber porque é que os níveis de NAD+ diminuem em primeiro lugar. Existem algumas teorias sobre este assunto, mas a teoria mais recente e mais apoiada é que os níveis de NAD+ diminuem com a idade porque estão a ser destruídos pela sobreactividade de uma enzima CD38 que consome NAD. Sabe-se também que um baixo nível de NAD+ está associado a inibe o sistema imunitário e os mecanismos naturais de defesa do organismo.
CD38, também conhecida como ADP ribose hidrolase cíclica, é uma glicoproteína encontrada na superfície de muitas células imunitárias (células brancas em particular), incluindo linfócitos B, células assassinas naturais, CD4⁺ e CD8. Normalmente, mais inflamação resulta em maior expressão de CD38, que então esgota o NAD +. Portanto, controlar a inflamação de baixo grau e a inflamação em geral, é a melhor maneira de minimizar a perda de NAD + devido ao envelhecimento.
Imagem: Papel do CD38 no metabolismo do NAD+.
Fonte: Hogan, K. & Chini, C. & Chini, E. (2019). A ectoenzima multifacetada CD38: papéis na imunomodulação, câncer, envelhecimento e doenças metabólicas. Fronteiras em Imunologia 10: 1187.
NAD+ alivia os danos oxidativos causados por infecções virais e bacterianas
As infecções virais e as infecções em geral causam stress oxidativo nas células hospedeiras (por exemplo, células humanas). Por conseguinte, o stress oxidativo é considerado um fator patogénico nas infecções virais. O aumento das espécies celulares reactivas de oxigénio provocado pela infeção viral causa, por exemplo, danos no ADN, mutação genética, morte celular, integração do ADN viral e tumorigénese. Para reparar os danos no ADN induzidos pelo stress oxidativo, é necessária uma grande quantidade de NAD+, que é consumida por PARPs elevadas em resposta à infeção por vírus.
Sirtuínas são outra classe de enzimas que consomem NAD+, que têm propriedades antivirais de largo espetro em diversos vírus (incluindo HIV-1, HCMB, H1N1 e HCV). A CD38 é a terceira enzima consumidora de NAD+ que é sobreexpressa em resposta a múltiplas infecções virais. A deficiência de CD38 resulta numa maior predisposição para vários agentes patogénicos.
As infecções bacterianas também induzem a produção rápida de espécies reactivas de oxigénio (ROS) intracelulares quer pelas NADPH oxidases (NOXs) quer pelas mitocôndrias, que são essenciais para os macrófagos eliminarem as bactérias. O NAD+/NADH exerce a atividade bactericida ao promover a geração de ROS, a resposta pró-inflamatória e a autofagia anti-infeção. Este processo metabólico benéfico e natural necessita de um bom funcionamento do metabolismo do NAD+ e de níveis óptimos de NAD+ para funcionar corretamente. A eliminação das ROS resulta numa atividade bactericida (que mata as bactérias) deficiente, permitindo que as bactérias sobrevivam e colonizem repetidamente vários locais dos tecidos.
Esta é a razão pela qual a utilização constante de demasiados antioxidantes não é benéfica para o sistema imunitário. A chave para uma homeostase óptima é ter um equilíbrio entre o stress oxidativo e a capacidade antioxidante.
Evidências emergentes apoiam a hipótese de que o CD38 e os produtos controlados pelo eixo CD38/NAD+ podem desempenhar um papel significativo na patogénese da infeção por SARS-CoV-2. A sobre-expressão de CD38 na COVID-19 provoca a morte celular principalmente por depleção de NAD+. A administração oral de precursores de NAD+ (NR, NAM e NMN) parece ser a abordagem mais eficaz para repor os níveis de NAD+ (ver mais adiante). Destes precursores de NAD+, a NR (com um suplemento de 1 grama por dia) tem efeitos anti-inflamatórios em diferentes patologias. Os dados científicos actuais parecem confirmar que os eventos-chave da biossíntese e do consumo de NAD+ desempenham um papel importante na resposta imunitária antiviral. Aumento dos níveis de NAD+ através da modulação das vias biossintéticas ou reduzindo o consumo de NAD+ pode ajudar controlar a resposta hiperimune à infeção por SARS-CoV-2.
Imagem: Défices de NAD+ nas disfunções associadas ao envelhecimento e ao cancro.
Fonte: Xie, N. et al. (2020). Metabolismo do NAD+: mecanismos fisiopatológicos e potencial terapêutico. Transdução de sinais e terapia direcionada 5 (1): 1–37.
Factores do estilo de vida que diminuem os níveis de NAD+:
- Desajustes do ritmo circadiano
- Inflamação crónica e stress oxidativo
- Excedente calórico constante (comer demasiado a toda a hora) - maior NADH, menor NAD+
- Níveis elevados de açúcar no sangue e de insulina
- Consumo crónico de álcool
Possíveis consequências da deficiência de NAD+:
- Função do sistema imunitário comprometida
- Envelhecimento acelerado
- Disfunção mitocondrial
- Perturbação dos relógios circadianos (com o envelhecimento)
- Aumento da carcinogénese e do risco de cancro
- Aumento do risco de resistência à insulina e de desenvolvimento de diabetes
- Aumento do risco de obesidade
- Aumento do risco de doença hepática gorda não alcoólica
- Aumento do risco de doenças neurodegenerativas
- Aumento do risco de insuficiência cardíaca e renal
As melhores formas de aumentar os níveis de NAD+ no organismo:
Em geral, os níveis intracelulares de NAD+ são mantidos entre 0,2 e 0,5 mM, dependendo do tipo de célula ou tecido. No entanto, a concentração e a distribuição de NAD+ podem flutuar em resposta a diversos estímulos fisiológicos e stresses celulares.
- Praticar jejum regular (intermitente) e restrição calórica (leia mais) aqui)
- Ativar a cetogénese no corpo e fazer períodos regulares de restrição de glicose
- Fazer exercício físico regularmente
- Praticar a alteração térmica (ler mais aqui)
- As melhores fontes alimentares de precursores de NAD+ incluem:
- Lacticínios crus e fermentados (ricos em NR)
- Peixes gordos como o salmão, sardinhas, truta e cavala (ricos em niacina)
- Fígado de rena, de vaca e de galinha (rico em niacina)
- Carne de porco e de peru (rica em triptofano e niacina)
- Carne de vaca (rica em niacina)
- Suplemento com precursores de NAD+
- Ribosídeo de nicotinamida (NR): dose óptima 300 mg por dia
- Mononucleótido de nicotinamida (NMN): dose óptima 250-500 mg por dia
- A dose lipossómica é cerca de 10 vezes mais pequena
- Utilizar com trimetilglicina (TMG) para um processo de metilação ótimo
- Niacinamida (NAM): dose óptima 250-500 mg por dia
- Ácido nicotínico (NA): dose óptima 250-500 mg por dia
Não existem dados a longo prazo sobre a segurança da suplementação contínua com precursores de NAD+, nomeadamente NR e NMN. Níveis demasiado elevados de NAD+ podem também provocar perturbações na homeostasia NAD+/NADH. Estas perturbações incluem desfasamentos do ritmo circadiano e, com base em estudos realizados em ratinhosperturbações do ciclo do sono, bem como alterações nos padrões de fome e apetite. Com base neste facto, pode ser ideal tomar precursores NAD+ de manhã.
Suplementos recomendados:
Benefícios fisiológicos de um nível elevado de NAD+ no organismo:
- Óptima funcionamento ótimo das mitocôndrias
- Elemento bioquímico crucial para produção de energia e função muscular
- Função cerebral óptima e prevenção da neurodegeneração
- Ciclo ótimo de sono-vigília e manutenção dos ritmos circadianos naturais
- Proteção contra stress oxidativo e inflamação
- Sobrevivência celular e produção de oxigénio
- Envelhecimento lento e maior longevidade e saúde através de mitofagia e reparação do ADN (com base em estudos com ratinhos)
- Diminuição do risco de doenças cardíacas através de inversão da disfunção arterial relacionada com a idade e melhoria da saúde cardíaca geral (com base em estudos com ratinhos)
- Diminuição do envelhecimento da pele
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