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    Die 9+1 Kennzeichen des Alterns und wie man sie umkehren kann

    The 9+1 Hallmarks of Aging and How to Reverse Them

    Alles, was Sie über Alterung und Anti-Aging-Prozesse wissen müssen. Wie kann man die Alterung umkehren? Was sind die 9 Kennzeichen der Alterung? Lesen Sie weiter, um es herauszufinden!

    Im Jahr 2013 veröffentlichten Carlos López-Otín und seine Kollegen eine bahnbrechende Arbeit, in der sie versuchten, die zellulären und molekularen Kennzeichen des Alterns zu identifizieren und zu kategorisieren . Sie schlugen neun mögliche Kennzeichen vor, von denen allgemein angenommen wird, dass sie zum Alterungsprozess beitragen und gemeinsam den Alterungsphänotyp bestimmen. López-Otín et al. definierten, dass ein Kennzeichen idealerweise die folgenden drei Kriterien erfüllen sollte: Es sollte sich während des normalen Alterns manifestieren, seine experimentelle Verschlimmerung sollte das Altern beschleunigen und seine experimentelle Linderung sollte den normalen Alterungsprozess verlangsamen und so die gesunde Lebensspanne erhöhen.

    Die ursprünglichen neun Kennzeichen des Alterns

    Der Schlüssel zur Verlangsamung oder gar Umkehrung des Alterungsprozesses liegt nicht in der Idee, einfach die Lebensspanne zu erhöhen, sondern in der Gesundheitsspanne (der Lebensabschnitt, der bei guter Gesundheit verbracht wird, frei von chronischen Krankheiten und Behinderungen des Alterns). Bislang hat es keine so starke Reduzierung der Morbidität gegeben, weil wir die Sterblichkeit stärker reduziert als die Morbidität verhindert haben. Die Gesundheitsspanne (gesunde Lebensjahre) wird erhöht, wenn die Morbidität (der Zustand, an einer Krankheit oder einem medizinischen Leiden zu leiden) verringert wird, am effektivsten durch eine Erhöhung des Erkrankungsalters.

    Erfolgreiches und gesundes Altern kann wie folgt definiert werden:

    1. Geringe Wahrscheinlichkeit einer Erkrankung oder Behinderung
    2. Hohe kognitive und körperliche Leistungsfähigkeit
    3. Aktive Auseinandersetzung mit dem Leben

    Die vorgeschlagenen neun Kennzeichen des Alterns werden in drei Kategorien eingeteilt:

    • 1. Primäre Kennzeichen ( Schadensursachen )
      • Die auslösenden Auslöser, deren schädliche Folgen sich mit der Zeit immer mehr anhäufen. Alle sind eindeutig negativ.
    • 2. Antagonistische Kennzeichen ( Reaktionen auf Schäden )
      • Gegenteilige Effekte zu den primären Kennzeichen. In niedrigen Konzentrationen vermitteln sie positive Effekte, in hohen Konzentrationen wirken sie sich jedoch schädlich aus (z. B. Alterung).
    • 3. Integrative Kennzeichen ( Urheber des Phänotyps )
      • Das Endergebnis der beiden vorherigen Gruppen von Kennzeichen und angesammelten Schäden, die nicht durch homöostatische Gewebemechanismen kompensiert werden können. Diese sind letztendlich für den mit dem Alter verbundenen Funktionsverlust verantwortlich.

    Die 9+1 Kennzeichen des Alterns und wie man sie umkehren kann

    Bild : Funktionale Zusammenhänge zwischen den Kennzeichen des Alterns.

    Quelle : López-Otín, C. & Blasco, M. & Partridge, L. & Serrano, M. & Kroemer, G. (2013). Die Kennzeichen des Alterns. Cell 153 (6): 1194–1217.

    1. Genomische Instabilität

    Die Integrität und Stabilität der DNA wird ständig durch äußere physikalische, chemische und biologische Einflüsse sowie durch innere Bedrohungen gefährdet, zu denen DNA-Replikationsfehler, spontane hydrolytische Reaktionen und die Produktion reaktiver Sauerstoffspezies gehören. Diese führen im Laufe des Lebens schließlich zur Anhäufung genetischer Schäden.

    Möglichkeiten zur Verbesserung der genomischen Stabilität (Markenzeichen Nr. 1):

    2. Telomerschwund

    Telomere sind besonders anfällig für altersbedingten Verfall. Sowohl bei Menschen als auch bei Mäusen ist während des normalen Alterungsprozesses eine Verkürzung der Telomere zu beobachten. Telomere sind durch einen Multiproteinkomplex namens Shelterin gebunden, der DNA-Reparaturproteinen den Zugang zu den Telomeren verwehrt (ohne ihn würden Telomere als DNA-Brüche „repariert“, was zu Chromosomenfusionen führt). DNA-Schäden an Telomeren sind bemerkenswert konstant und führen höchst effizient zur Seneszenz.

    Möglichkeiten zur Verringerung der Verkürzung der Telomere (Markenzeichen Nr. 2):

    3. Epigenetische Veränderungen

    Viele Arten epigenetischer Veränderungen wirken sich lebenslang auf alle Zellen und Gewebe aus (verursacht durch Dinge wie Ernährung, Chemikalien, Medikamente, Sonnenlicht, Hitze/Kälte, Bewegung usw.). Epigenetische Veränderungen setzen Veränderungen in DNA-Methylierungsmustern, posttranslationale Modifikationen von Histonen und Chromatin-Remodellierung voraus. Mitglieder der Sirtuin-Familie der NAD-abhängigen Proteindeacetylasen und ADP-Ribosyltransferasen wurden ausführlich als potenzielle Anti-Aging-Faktoren untersucht – beim Menschen tragen mindestens drei Mitglieder der Sirtuin-Familie, SIRT1, SIRT3 und SIRT6, zu gesundem Altern bei.

    Möglichkeiten zur Bewältigung epigenetischer Veränderungen (Markenzeichen Nr. 3):

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    Liposomales Resveratrol von Purovitalis

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    4. Verlust der Proteostase

    Die Proteostase umfasst Mechanismen zur Stabilisierung korrekt gefalteter Proteine ​​(insbesondere der Hitzeschockproteinfamilie) und Mechanismen zum Abbau von Proteinen durch das Proteasom oder das Lysosom . Mehrere Studien haben gezeigt, dass sich die Proteostase mit zunehmendem Alter verändert, was zur chronischen Expression ungefalteter, fehlgefalteter oder aggregierter Proteine ​​führt. Diese tragen zur Entwicklung einiger altersbedingter degenerativer Erkrankungen wie der Alzheimer-Krankheit bei.

    Die 9+1 Kennzeichen des Alterns und wie man sie umkehren kann

    Bild : Verlust der Proteostase. Wenn entfaltete Proteine ​​nicht neu gefaltet oder abgebaut werden, kann dies zu ihrer Ansammlung und Aggregation führen, was proteotoxische Wirkungen zur Folge hat.

    Quelle : López-Otín, C. & Blasco, M. & Partridge, L. & Serrano, M. & Kroemer, G. (2013). Die Kennzeichen des Alterns. Cell 153 (6): 1194–1217.

    Möglichkeiten zur Verbesserung der Proteostasestabilität (Markenzeichen Nr. 4):

    Generell ist die Aktivierung der Autophagie der beste Weg, den Körper vor dem Verlust der Proteostase zu schützen.

    5. Deregulierte Nährstoffwahrnehmung

    Die IGF-1- und Insulinsignalisierung ist als IIS-Signalweg bekannt, der in der Evolution am besten konservierte alterungskontrollierende Signalweg. Neben dem IIS-Signalweg, der an der Glukoseerkennung beteiligt ist, gibt es drei weitere verwandte und miteinander verbundene Nährstofferkennungssysteme : mTOR (Erkennung hoher Aminosäurekonzentrationen), AMPK (Erkennung von Niedrigenergiezuständen durch Erkennung hoher AMP-Werte) und Sirtuine (Erkennung von Niedrigenergiezuständen durch Erkennung hoher NAD+-Werte). Zusammenfassend lässt sich sagen, dass es starke Hinweise darauf gibt, dass eine anabole Signalisierung (mTOR, hoher Insulinspiegel) die Alterung beschleunigt und eine verringerte Nährstoffsignalisierung (AMPK, niedriger Insulinspiegel) die Lebensdauer verlängert.

    Möglichkeiten zur Bewältigung einer deregulierten Nährstoffwahrnehmung (Markenzeichen Nr. 5):

    Praktisch gesehen werden alle zuvor beschriebenen Möglichkeiten zur Bewältigung der Kennzeichen 1-4 durch die Sensibilisierung und Neuregulierung der Nährstoffwahrnehmung abgedeckt. Dazu gehören:

    • diätetische Einschränkungen
    • AMPK-Aktivierung
    • Sirtuin-Aktivierung
    • Hormesis
    • Reduzierung von oxidativem Stress und Entzündungen
    • Steigerung der Autophagie

    6. Mitochondriale Dysfunktion

    Es wurde festgestellt, dass mitochondriale Funktionsstörungen den Alterungsprozess beschleunigen. Wenn ein Organismus altert, lässt die Wirksamkeit der Atmungskette der Zellen nach, was zu Elektronenverlust und reduzierter ATP-Produktion führt . Die mit zunehmendem Alter reduzierte Effizienz der mitochondrialen Bioenergetik kann auf mehrere sich überschneidende Mechanismen zurückzuführen sein , darunter reduzierte Biogenese der Mitochondrien, Ansammlung von Mutationen und Deletionen in der mtDNA, oxidativer Stress in mitochondrialen Proteinen, Destabilisierung der Atmungskette, Veränderungen in der Lipidzusammensetzung mitochondrialer Membranen und Veränderungen in der mitochondrialen Dynamik.

    Die 9+1 Kennzeichen des Alterns und wie man sie umkehren kann

    Bild : Mitochondriale Dysfunktion und ihre Auswirkungen auf die Alterung.

    Quelle : López-Otín, C. & Blasco, M. & Partridge, L. & Serrano, M. & Kroemer, G. (2013). Die Kennzeichen des Alterns. Cell 153 (6): 1194–1217.

    Möglichkeiten zur Behandlung mitochondrialer Dysfunktion (Markenzeichen Nr. 6):

    7. Zelluläre Seneszenz

    Da die Anzahl seneszenter Zellen mit dem Alter zunimmt, wurde angenommen, dass Seneszenz zur Alterung beiträgt . Seneszenz ist jedoch erforderlich, um die Ausbreitung und Vermehrung geschädigter Zellen zu verhindern, die eine Reaktion des Immunsystems auslösen. Dieser zelluläre Kontrollpunkt erfordert ein effizientes Zellersatzsystem, das sowohl die Beseitigung seneszenter Zellen als auch die Mobilisierung von Vorläuferzellen umfasst, um die optimale Zellzahl wiederherzustellen. Seneszente Zellen weisen erhebliche Veränderungen in ihrem Sekretom auf, das besonders reich an proinflammatorischen Zytokinen und Matrixmetalloproteinasen ist. Es wird daher als „seneszenzassoziierter sekretorischer Phänotyp“ bezeichnet.

    Möglichkeiten zur Bekämpfung der Zellalterung (Markenzeichen Nr. 7):

    Seneszente Zellen vermehren sich irgendwann nicht mehr, sterben aber nicht ab, wenn sie es sollten, wie das bei normalen Zellen der Fall ist. Stattdessen verbleiben sie und geben weiterhin Chemikalien ab, die Entzündungen und Immunreaktionen auslösen können.

    Zu den senolytischen Verbindungen , die gezielt auf seneszente Zellen abzielen, gehören:

    8. Erschöpfung der Stammzellen

    Adulte Stammzellen sind in der Lage, sich selbst zu erneuern und sich innerhalb eines Gewebes in mehrere Zelltypen zu differenzieren. Obwohl Phänotypen und Mechanismen sehr unterschiedlich sind, nimmt die Funktion aller Stammzellpopulationen mit dem Alter ab. Der Verlust von Stammzellen ist die gemeinsame Folge verschiedener altersbedingter Schäden und wahrscheinlich einer der Hauptgründe für die Zellalterung . Studien an gealterten Mäusen haben eine allgemeine Abnahme der Zellzyklusaktivität hämatopoetischer Stammzellen (HSCs) ergeben, die mit der Ansammlung von DNA-Schäden und der Überexpression zellzyklushemmender Proteine ​​(z. B. p16INK4a) korreliert. Die Verkürzung der Telomere wurde ebenfalls als wichtige Ursache für den Rückgang der Stammzellen im Alter festgestellt.

    Möglichkeiten, der Erschöpfung der Stammzellen entgegenzuwirken (Markenzeichen Nr. 8):

    • Stammzellentherapie (autolog vs. allogen und verschiedene Zelltypen)
    • Photobiomodulation („Rotlichttherapie“) 
      • PBM stimuliert verschiedene Arten von Stammzellen, um ihre Migration, Proliferation und Differenzierung in vitro und in vivo zu verbessern.
    • Stellen Sie gealterte Stammzellen wieder her, indem Sie toxische Metaboliten gezielt bekämpfen:
      • Sirtuine aktivieren – SIRT1 & SIRT 3 (siehe Nr. 3 und Nr. 4)
      • N-Acetylcystein (NAC)
    • Verbessern Sie die Proteostasestabilität (siehe #4
    • Verbesserung der Mitochondrienfunktion (siehe Nr. 6)
    • Verwenden Sie Senolytica (siehe Nr. 7)
    • Epigenetisches Gedächtnis wiederherstellen (siehe Nr. 3)
    • Vitamin D-Spiegel optimieren
    • Spirulina (In-vitro-Studie)

    9. Veränderte interzelluläre Kommunikation

    Zellalterung findet auch auf der Ebene der interzellulären Kommunikation statt. Dazu gehören neurohormonale Signale (verstärkte Entzündungsreaktionen), Immunüberwachung (Pathogene und prämaligne Zellen) und Veränderungen der extrazellulären Umgebung. Alterung aufgrund von Entzündungen wird als Inflammaging bezeichnet . Sie kann mehrere Ursachen haben, wie etwa die Ansammlung von entzündungsfördernden Gewebeschäden, das Versagen eines dysfunktionalen Immunsystems, Pathogene und dysfunktionale Wirtszellen wirksam zu beseitigen, und das Auftreten einer mangelhaften Autophagie-Reaktion. Alterungsveränderungen in einem Gewebe können zu einer altersspezifischen Verschlechterung des benachbarten Gewebes führen: Seneszente Zellen induzieren Seneszenz in ihren Nachbarzellen durch Gap-Junction-vermittelte Zell-Zell-Kontakte und Prozesse, an denen reaktive Sauerstoffspezies beteiligt sind. Dieses Phänomen wird auch als Sensecent-Cell-Bystander-Effekt bezeichnet.

    Möglichkeiten zur Verbesserung der interzellulären Kommunikation (Markenzeichen Nr. 9):

    • Allgemeine Entzündungen im Körper verringern
      • Ein umfassender entzündungshemmender Lebensstilansatz
    • Verwenden Sie molekularen Wasserstoff (H2)
    • Geringerer oxidativer Stress im Körper und Reduzierung reaktiver Sauerstoffspezies (ROS)
    • Steigerung der Autophagie im Körper (siehe oben)
    • Behandeln Sie Darmdysbiose und verbessern Sie die Vielfalt und allgemeine Gesundheit der Darmmikrobiota
    • Mögliches Leaky-Gut-Syndrom behandeln

    10. Steifheit der extrazellulären Matrix (ECM)

    Zusätzlich zu diesen 2013 definierten neun Kennzeichen der Alterung ist ein zehntes Kennzeichen im Entstehen. Zwei Forscher, Alexander Fedintsev und Alexey Moskalev, haben 2021 eine Arbeit veröffentlicht, die sich näher mit der Versteifung der extrazellulären Matrix (ECM) befasst: der Bildung von Querverbindungen zwischen langlebigen Molekülen wie Kollagen und Elastin. Sie vermuten, dass die Versteifung der ECM durch die nicht-enzymatischen chemischen Reaktionen der Glykation, Carbamylierung und Carbonylierung verursacht wird und dass sie sogar die vorgelagerte Ursache mehrerer anerkannter Kennzeichen der Alterung wie der Zellalterung sein könnte . Diese Veränderungen führen zur Bildung von Addukten und Querverbindungen, die wiederum Entzündungen, Fibrose, Störungen der circadianen Uhr des Gewebes, Alterung der Stammzellen usw. verursachen. Es wurde bereits zuvor festgestellt, dass fortgeschrittene Glykationsendprodukte (AGEs) eine pathogene Bedeutung für verschiedene Gewebe und Wege im Körper haben. Bei Organismen mit außergewöhnlich langer Lebensdauer (wie etwa Grönlandwalen) ist die AGE-Akkumulationsrate außergewöhnlich niedrig.

    Potentielle Therapeutika für die Steifheit der extrazellulären Matrix (ECM) (Markenzeichen Nr. 10): 

    Bei der menschlichen Skelettmuskulatur ist die altersbedingte Funktionsbeeinträchtigung auf eine zunehmende Steifheit der extrazellulären Matrix zurückzuführen, die vor allem durch die Ansammlung von Kollagen verursacht wird.

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    Dies ist ein langer Auszug aus unserer bald erscheinenden umfangreichen Fortsetzung des Biohacker-Handbuchs mit dem Titel „Resilient Being“. Sie können unsere Arbeit unterstützen und es hier vorbestellen!

    Welche Strategien nutzen Sie, um dem Altern entgegenzuwirken? Erzählen Sie es uns in den Kommentaren!

    comment 1 Kommentar

    m
    marisina calendar_today

    Wonderful article. It would be fantastic if you published a guidance document to take the supplements for longevity, which are taken together and which are taken cyclically, which are taken on an empty stomach or with food, for example. Thanks a lot

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